Điều trị tăng calci máu

Bs Phạm Thị Ny Na - 

GIỚI THIỆU

Điều trị tăng calci huyết phải nhằm mục đích vừa làm giảm nồng độ calci huyết thanh, vừa điều trị bệnh nguyên nhân, nếu có thể. Phương pháp điều trị hiệu quả làm giảm canxi huyết thanh bao gồm ức chế tiêu xương, tăng bài tiết canxi qua nước tiểu, hoặc giảm hấp thu canxi ở ruột. Sự lựa chọn tối ưu thay đổi tùy theo nguyên nhân và mức độ nghiêm trọng của tăng calci huyết.

Canxi trong huyết thanh liên kết với protein, chủ yếu là albumin. Kết quả là, nồng độ canxi huyết thanh toàn phần ở những bệnh nhân có nồng độ albumin huyết thanh thấp hoặc cao có thể không phản ánh chính xác nồng độ canxi ion hóa ( tự do)- quan trọng về mặt sinh lý. Ví dụ, ở những bệnh nhân bị giảm albumin máu, nồng độ canxi toàn phần trong huyết thanh có thể bình thường khi canxi ion hóa trong huyết thanh tăng cao.

Ngoài ra, bệnh nhân tăng albumin máu do suy giảm thể tích nghiêm trọng và hiếm hơn là bệnh nhân đa u tủy, tăng gắn kết protein với canxi. Điều này có thể làm tăng nồng độ canxi tổng trong huyết thanh mà không làm tăng nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh. Hiện tượng này được gọi là tăng calci huyết giả (hoặc tăng calci huyết có vách ngăn) vì bệnh nhân có nồng độ calci huyết thanh ion hóa bình thường.

Ở những bệnh nhân bị giảm albumin máu hoặc tăng albumin máu, nồng độ canxi huyết thanh đo được nên được hiệu chỉnh theo sự bất thường albumin hoặc theo các đơn vị tiêu chuẩn.

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

Tăng calci huyết có thể liên quan đến nhiều biểu hiện lâm sàng, từ ít hoặc không có triệu chứng ở bệnh nhân tăng calci huyết mạn tính nhẹ đến hôn mê nặng và hôn mê. Mức độ tăng calci huyết, cùng với tốc độ tăng nồng độ calci huyết thanh, thường xác định các triệu chứng và mức độ khẩn cấp của điều trị.

Bệnh nhân bị tăng calci huyết không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ (ví dụ, táo bón) (calci <12 mg / dL [3 mmol / L]) không cần điều trị ngay. Tương tự, calci huyết thanh từ 12 đến 14 mg / dL (3 đến 3,5 mmol / L) có thể được dung nạp lâu dài và có thể không cần điều trị ngay lập tức. Tuy nhiên, sự gia tăng nhanh chóng các nồng độ này có thể gây ra những thay đổi rõ rệt về tri giác, điều này đòi hỏi các biện pháp tích cực hơn. Ngoài ra, những bệnh nhân có nồng độ canxi huyết thanh> 14 mg / dL (3,5 mmol / L) cần được điều trị, bất kể triệu chứng.

CÁCH TIẾP CẬN ƯU TIÊN

Tăng calci huyết nhẹ

Bệnh nhân tăng calci huyết không triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ (tổng lượng calci hiệu chỉnh theo albumin <12 mg / dL [3 mmol / L]) không cần điều trị ngay. Tuy nhiên,cần tránh các yếu tố có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tăng calci huyết, bao gồm thuốc lợi tiểu thiazide và liệu pháp lithium carbonate, suy giảm thể tích, nghỉ ngơi hoặc không hoạt động trên giường kéo dài và chế độ ăn nhiều canxi (> 1000 mg / ngày). Nên uống đủ nước (ít nhất sáu đến tám ly nước mỗi ngày) để giảm thiểu nguy cơ mắc bệnh sỏi thận. Điều trị bổ sung phụ thuộc chủ yếu vào nguyên nhân gây tăng calci huyết.

Tăng calci huyết trung bình

Những người không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ bị tăng calci huyết trung bình mãn tính (tổng lượng calci đã hiệu chỉnh theo albumin từ 12 đến 14 mg / dL [3 đến 3,5 mmol / L]) có thể không cần điều trị ngay lập tức. Tuy nhiên, họ nên tuân theo các biện pháp phòng ngừa tương tự được mô tả ở trên đối với tăng calci huyết nhẹ.

Điều quan trọng cần lưu ý là sự gia tăng cấp tính các nồng độ này có thể gây ra những thay đổi rõ rệt về cảm giác, điều này đòi hỏi liệu pháp tích cực hơn.

Tăng calci huyết nặng

Bệnh nhân có tổng lượng calci điều chỉnh theo albumin> 14 mg / dL (3,5 mmol / L) cần điều trị tích cực hơn. Như đã mô tả ngay ở trên, những bệnh nhân có sự gia tăng cấp tính của canxi huyết thanh đến mức vừa phải hơn, những người có những thay đổi về tri giác (ví dụ: hôn mê, sững sờ) cũng cần được điều trị tích cực.

Liệu pháp tức thời

Liệu pháp cấp tính cho bệnh nhân tăng canxi huyết nặng bao gồm cách tiếp cận ba hướng:

● Tăng thể tích bằng nước muối đẳng trương với tốc độ ban đầu là 200 đến 300 mL / giờ, sau đó được điều chỉnh để duy trì lượng nước tiểu ở mức 100 đến 150 mL / giờ.

Trong trường hợp không có suy thận hoặc suy tim, không khuyến cáo điều trị lợi tiểu quai để tăng đào thải canxi trực tiếp, vì các biến chứng tiềm ẩn và có sẵn các thuốc ức chế tiêu xương, đáp ứng sớm với tăng calci huyết, cũng như sự tiềm ẩn các biến chứng rối loạn nước, điện giải.

● Sử dụng calcitonin cá hồi (4 đơn vị quốc tế / kg) và đo lại canxi huyết thanh sau vài giờ. Nếu đáp ứng hạ calci huyết được ghi nhận, thì bệnh nhân nhạy cảm với calcitonin và có thể lặp lại calcitonin sau mỗi 6 đến 12 giờ (4 đến 8 đơn vị quốc tế / kg). Bệnh nhân có thể có phản ứng miễn dịch nhanh với calcitonin sau 24 đến 48 giờ, vì vậy liệu pháp thường được giới hạn trong khoảng thời gian này và sau đó ngừng điều trị.

● Sử dụng đồng thời axit zoledronic (ZA; 4 mg tiêm tĩnh mạch [IV] trong 15 phút) hoặc pamidronate (60 đến 90 mg trong hai giờ). ZA được ưa chuộng hơn vì nó ưu việt hơn pamidronate trong việc đảo ngược tình trạng tăng calci huyết liên quan đến bệnh ác tính.

● Đối với bệnh nhân tăng calci huyết chống chỉ định dùng bisphosphonat (ví dụ: do suy thận nặng), denosumab có thể được dùng đồng thời với calcitonin.

● Tránh thực phẩm và chất bổ sung có chứa canxi và vitamin D.

Việc sử dụng calcitonin cùng với nước muối sẽ làm giảm đáng kể nồng độ canxi huyết thanh trong vòng 12 đến 48 giờ. Bisphosphonate sẽ có hiệu lực vào ngày thứ hai đến ngày thứ tư, do đó duy trì kiểm soát tình trạng tăng calci huyết.

Các biện pháp bổ sung, tích cực hơn cần thiết ở một số bệnh nhân hiếm gặp bị tăng calci huyết rất nặng, có triệu chứng. Ngoài các phương pháp điều trị trên, cần xem xét thẩm tách máu ở những bệnh nhân có nồng độ canxi huyết thanh trong khoảng 18 đến 20 mg / dL (4,5 đến 5 mmol / L) và có các triệu chứng thần kinh nhưng tuần hoàn ổn định hoặc ở những người bị tăng canxi huyết nặng. phức tạp do suy thận.

Ngăn ngừa tái phát

Liệu pháp theo dõi nhằm ngăn ngừa tái phát tăng calci huyết. Ở những bệnh nhân tăng calci huyết ác tính, tăng calci huyết tiến triển chắc chắn sẽ đi kèm với sự tiến triển của khối u, và do đó, bệnh nền gây ra tăng calci huyết cần được điều trị, nếu có thể. Nhiều bệnh nhân mắc bệnh ác tính cũng có thể bị bệnh di căn xương và sẽ được tiêm IV ZA hoặc pamidronate mỗi ba đến bốn tuần như một phần của quá trình điều trị để ngăn ngừa các biến chứng về xương. Nhờ đó, tình trạng tăng canxi huyết tái phát sẽ được ngăn chặn.

Đối với những bệnh nhân bị bệnh ác tính tăng calci huyết nặng không đáp ứng với ZA, denosumab (liều khởi đầu 60 mg tiêm dưới da, với liều lặp lại dựa trên đáp ứng) là một lựa chọn thay thế.

Phương pháp tiếp cận theo bệnh cụ thể

Các phương thức được mô tả ở trên áp dụng ở các mức độ khác nhau cho những bệnh nhân với tất cả các nguyên nhân gây tăng calci huyết. Việc điều trị một số rối loạn được thảo luận chi tiết trong các bài đánh giá chủ đề khác. Tóm tắt ngắn gọn:

● Cường cận giáp là nguyên nhân ngoại trú phổ biến nhất của tăng calci huyết nhẹ. Việc điều trị thường hướng vào việc điều chỉnh cường cận giáp hoặc theo dõi các biến chứng của cường cận giáp nguyên phát.

● Ung thư biểu mô tuyến cận giáp là một nguyên nhân hiếm gặp của cường tuyến cận giáp. Bệnh nhân thường có biểu hiện tăng calci huyết rõ rệt và nồng độ hormone tuyến cận giáp rất cao hoặc có khối u ở cổ. Phương pháp điều trị chính của ung thư biểu mô tuyến cận giáp là phẫu thuật. Khi khối u không còn khả năng can thiệp phẫu thuật, việc điều trị tập trung vào việc kiểm soát tình trạng tăng calci huyết bằng liệu pháp nội khoa, có thể bao gồm bisphosphonates, thuốc calcimetic hoặc denosumab.

● Bệnh nhân ung thư hạch, bệnh sarcoidosis, hoặc u hạt khác gây tăng calci huyết có sự tăng hấp thu calci ở ruột do tăng sản xuất calcitriol nội sinh. Các phương thức điều trị chính là chế độ ăn ít calci, dùng corticosteroid và điều trị bệnh nền.

● Tăng calci huyết do uống calcitriol trong điều trị suy tuyến cận giáp, hoặc hạ calci máu và suy tuyến cận giáp do suy thận, thường chỉ kéo dài một đến hai ngày do thời gian bán thải sinh học của calcitriol tương đối ngắn. Do đó, ngừng calcitriol, tăng lượng muối và dịch, hoặc có thể bổ sung nước bằng dung dịch muối tĩnh mạch có thể là liệu pháp duy nhất cần thiết.

Tăng calci huyết nguồn gốc do vitamin D hoặc calcidiol thường kéo dài hơn, do đó có thể cần điều trị tích cực hơn như glucocorticoid và ZA hoặc pamidronate.

● Tăng calci huyết thường không được điều trị ở những bệnh nhân bị tăng calci huyết có tính chất gia đình, vì sự tăng calci huyết thanh thường nhẹ và gây ra rất ít triệu chứng nếu có.

Chi tiết điều trị

TRUYỀN MUỐI ĐẲNG TRƯƠNG

Điều trị ban đầu khi tăng calci huyết nặng bao gồm sử dụng đồng thời nước muối, calcitonin và bisphosphonat. Nước muối đẳng trương khắc phục sự suy giảm thể tích có thể xảy ra do mất muối trong nước tiểu do tăng calci huyết và trong một số trường hợp, nôn mửa. Giảm thể tích tuần hoàn làm trầm trọng thêm tình trạng tăng calci huyết do làm giảm sự thanh thải calci ở thận.

Tốc độ truyền nước muối phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm mức độ nghiêm trọng của tăng calci huyết, tuổi của bệnh nhân và sự hiện diện của các bệnh lý đi kèm, đặc biệt là bệnh tim mạch hoặc bệnh thận tiềm ẩn. Một chế độ hợp lý, trong trường hợp không phù, là dùng nước muối đẳng trương với tốc độ ban đầu là 200 đến 300 mL / giờ, sau đó được điều chỉnh để duy trì lượng nước tiểu ở 100 đến 150 mL / giờ.

Liệu pháp nước muối cần theo dõi cẩn thận vì nó có thể dẫn đến quá tải dịch ở những bệnh nhân không thể bài tiết muối được truyền do suy giảm chức năng thận, có thể gây ra do tăng canxi huyết hoặc suy tim. Ở những người bị suy thận hoặc suy tim, có thể cần theo dõi cẩn thận và sử dụng thận trọng các thuốc lợi tiểu quai để ngăn ngừa quá tải dịch.

Liệu pháp nước muối hiếm khi bình thường hóa nồng độ canxi huyết thanh ở những bệnh nhân bị tăng canxi huyết nhẹ hơn. Trước đây, sử dụng thuốc lợi tiểu quai được bắt đầu thường quy sau khi đã bổ sung đủ dịch để tăng bài tiết canxi qua nước tiểu. Tuy nhiên, thực tiễn này dựa trên một phương pháp liên quan đến việc sử dụng nhiều furosemide (80 đến 100 mg mỗi một đến hai giờ) với sự truyền nước tích cực (10 lít mỗi ngày).

Liệu pháp truyền nước muối vượt quá mức cần thiết để phục hồi thể tích máu đã không còn được ưa chuộng vì hai lý do:

● Sự sẵn có của các loại thuốc như bisphosphonates và calcitonin ức chế tiêu xương, nguyên nhân chính gây tăng calci huyết.

● Yêu cầu theo dõi cẩn thận vì các biến chứng về dịch và điện giải có thể xảy ra do truyền nhiều muối và bài niệu do furosemide như hạ kali máu, hạ kali máu và suy giảm thể tích nếu không thay thế được các mất mát do thuốc lợi tiểu gây ra.

Điều trị đồng thời với bisphosphonat có hoặc không có calcitonin thường được yêu cầu để điều trị tăng calci huyết từ trung bình đến nặng.

CALCITONIN

Liều dược lý của calcitonin làm giảm nồng độ canxi trong huyết thanh bằng cách tăng đào thải canxi qua thận và quan trọng hơn là làm giảm quá trình hủy xương do can thiệp vào chức năng tế bào hủy xương. Calcitonin cá hồi (4 đơn vị quốc tế / kg) thường được tiêm bắp hoặc tiêm dưới da 12 giờ một lần; Có thể tăng liều lên đến 6 đến 8 đơn vị quốc tế / kg sau mỗi sáu giờ. Việc xịt calcitonin qua đường mũi không có hiệu quả trong điều trị tăng calci huyết.

Calcitonin an toàn và tương đối không độc (ngoại trừ buồn nôn nhẹ và phản ứng quá mẫn hiếm gặp). Mặc dù là một tác nhân tương đối yếu, nó hoạt động nhanh chóng, làm giảm nồng độ canxi trong huyết thanh tối đa là 1 đến 2 mg / dL (0,3 đến 0,5 mmol / L) bắt đầu trong vòng 4-6 giờ. Do đó, nó rất hữu ích khi kết hợp với hydrat hóa để xử trí ban đầu khi tăng calci huyết nặng.

Hiệu quả của calcitonin bị giới hạn trong 48 giờ đầu tiên, ngay cả khi dùng liều lặp lại, và cho thấy có sự phát triển của phản vệ nhanh, có lẽ do giảm điều hòa thụ thể. Do thời gian tác dụng hạn chế, calcitonin có lợi nhất ở bệnh nhân có triệu chứng với canxi> 14 mg / dL (3,5 mmol / L), khi kết hợp với hydrat hóa và bisphosphonat (hoặc denosumab, ở bệnh nhân không dung nạp bisphosphonat). Calcitonin và hydrat hóa làm giảm nhanh nồng độ canxi trong huyết thanh, trong khi bisphosphonat cung cấp tác dụng lâu dài hơn.

BISPHOSPHONATES

Các bisphosphonat là chất tương tự không thể phân giải được của pyrophosphat vô cơ hấp thụ vào bề mặt hydroxyapatite của xương và ức chế giải phóng canxi bằng cách can thiệp vào quá trình hủy xương qua trung gian hủy cốt bào. Chúng có hiệu quả trong việc điều trị chứng tăng calci huyết do tiêu xương quá mức do bất kỳ nguyên nhân nào.

Tất cả các bisphosphonat đều là những hợp chất tương đối không độc, và chúng mạnh hơn calcitonin và nước muối đối với những bệnh nhân tăng calci huyết vừa hoặc nặng. Do đó, chúng đã trở thành những tác nhân ưu tiên để điều trị tăng calci huyết do tiêu xương quá mức do nhiều nguyên nhân, bao gồm cả tăng calci huyết liên quan đến bệnh lý. Tác dụng tối đa của chúng xảy ra sau 2-4 ngày, do đó chúng thường được dùng cùng với nước muối và / hoặc calcitonin, làm giảm nồng độ canxi nhanh chóng hơn.

Mặc dù bisphosphonat được sử dụng phổ biến nhất để điều trị tăng calci huyết, nhưng chúng cũng được dùng để ngăn ngừa tăng calci huyết và các biến cố có hại cho xương, đặc biệt ở những bệnh nhân bị ung thư di căn đến xương.

Lựa chọn thuốc

Trong số các thuốc hiện có để điều trị tăng canxi huyết liên quan đến bệnh lý ác tính (pamidronate, axit zoledronic [ZA], ibandronate, clodronate và etidronate), chúng tôi khuyên bạn nên tiêm tĩnh mạch (IV) ZA. ZA có sẵn ở nhiều quốc gia để điều trị tăng calci huyết của bệnh ác tính với liều 4 mg tiêm tĩnh mạch trong ít nhất 15 phút. Pamidronate là một lựa chọn thay thế khi không có ZA. ZA được ưa chuộng vì nó mạnh hơn pamidronate và có thể được sử dụng trong một khoảng thời gian ngắn hơn (15 phút so với hai giờ). Trong các thử nghiệm lâm sàng của ZA để điều trị tăng calci huyết của bệnh ác tính, bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh cao tới 4,5 mg / dL (400 micromol / L) đủ điều kiện tham gia. Liều dùng ở người suy thận được xem xét dưới đây.

Sử dụng bisphosphonates IV lặp đi lặp lại có liên quan đến nguy cơ phát triển hoại tử xương hàm ở bệnh nhân đa u tủy hoặc bệnh xương di căn. Một số dữ liệu cho thấy nguy cơ cao bị hoại tử xương hàm sau khi sử dụng lặp lại ZA (và denosumab). Tuy nhiên, hoại tử xương hàm là một biến chứng của liệu pháp bisphosphonate IV liều cao, lâu dài bất kể loại thuốc nào trong số ba loại thuốc này được sử dụng. Do đó, những lo ngại về nguy cơ hoại tử xương hàm có liên quan hạn chế trong việc quản lý tình trạng tăng calci huyết cấp tính khi việc sử dụng các loại thuốc này có thể không được lặp lại một cách thường xuyên.

+ Alendronate và risedronate là những bisphosphonat thế hệ thứ ba, có thể dùng đường uống. Tuy nhiên, cả hai loại thuốc này đều không được sử dụng để điều trị tăng calci huyết nặng hoặc cấp tính.

+ Axit Zoledronic - Trong một phân tích tổng hợp của hai thử nghiệm pha III riêng biệt với tổng số 275 bệnh nhân bị tăng canxi huyết do khối u, một liều ZA duy nhất (4 hoặc 8 mg) đã bình thường hóa nồng độ canxi huyết thanh đã hiệu chỉnh ở 87 -88% bệnh nhân , so với chỉ 70% những người nhận pamidronate (90 mg). Ngoài ra, thời gian kiểm soát canxi huyết thanh trung bình dài hơn đối với những người dùng ZA (32 đến 43 so với 18 ngày).

Mặc dù các biến cố thận được báo cáo với ZA thường xuyên hơn với pamidronate trong các thử nghiệm đánh giá việc sử dụng mãn tính các thuốc này để điều trị bệnh nhân bị bệnh xương di căn, không có sự khác biệt về tần suất ngộ độc thận độ 3 hoặc 4 với một trong hai loại thuốc. Hiệu quả của liều ZA 4 và 8 mg là tương tự nhau, nhưng liều 4 mg được khuyến cáo vì liều 8mg có độc tính trên thận nhiều hơn (5,2 % so với 2,3 % với liều 4 mg) và tử vong do mọi nguyên nhân cao hơn (33 so với 19%).

+ Pamidronate - Một số nghiên cứu quan sát và một số thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh hiệu quả của pamidronate IV trong điều trị tăng calci huyết do tiêu xương quá mức do nhiều nguyên nhân, bao gồm bệnh lý ác tính, cường cận giáp nguyên phát cấp tính, bất động, tăng vitamin D, và bệnh sarcoid.

Các thử nghiệm ban đầu cho thấy pamidronate (60 mg trong 24 giờ) có hiệu quả hơn trong việc cải thiện tình trạng tăng calci huyết của bệnh ác tính hơn etidronate IV (70 so với 41%) hoặc clodronate. Các thử nghiệm sau đó cho thấy thời gian truyền ngắn hơn (2-4 giờ) là an toàn và hiệu quả, duy trì nồng độ canxi huyết trong hai tuần trở lên.

Đáp ứng canxi tối đa xảy ra ở 90 mg IV. Tuy nhiên, nhiều bác sĩ lâm sàng thay đổi liều ban đầu thông thường của pamidronate tùy theo mức độ tăng calci huyết: 60 mg nếu nồng độ calci huyết thanh lên đến 13,5 mg / dL (3 đến 3,4 mmol / L) và 90 mg cho các mức cao hơn. Nồng độ canxi huyết thanh bắt đầu giảm trong một hoặc hai ngày. Liều không nên được lặp lại sớm hơn tối thiểu bảy ngày.

Thuốc pamidronate tiêm tĩnh mạch được dung nạp tốt, với tỷ lệ sốt thấp là tác dụng phụ chính. Đáp ứng kém thuận lợi hơn có thể gặp ở bệnh nhân tăng calci huyết ác tính, một hội chứng cận ung thư thường do khối u tự sản xuất protein liên quan đến hormone tuyến cận giáp (PTHrP). Những bệnh nhân như vậy có thể có phản ứng tốt hơn với ZA.

+ Ibandronate - Ibandronate điều trị hiệu quả tình trạng tăng calci huyết của bệnh lý ác tính. Trong các thử nghiệm kết hợp với hơn 320 bệnh nhân, bỏ qua liều 2 mg tiêm tĩnh mạch trong hai giờ đã bình thường hóa canxi huyết thanh ở 67% bệnh nhân, và liều lên đến 6 mg là an toàn và được dung nạp tốt. Tần suất đáp ứng cao hơn đáng kể với 4 hoặc 6 mg so với 2 mg (76 đến 77 so với 50%), nhưng thời gian đáp ứng không phụ thuộc vào liều lượng.

Ibandronate dường như có hiệu quả như pamidronate. Ibandronate (2 hoặc 4 mg IV) được so sánh trực tiếp với pamidronate (15 đến 90 mg IV) trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 72 bệnh nhân tăng canxi huyết ác tính. Số lượng bệnh nhân đáp ứng với cả hai thuốc là tương tự nhau (77 và 76% đối với ibandronate và pamidronate, tương ứng) nhưng thời gian trung bình cho đến khi canxi huyết thanh bắt đầu tăng trở lại lâu hơn đáng kể với ibandronate (14 so với 4 ngày). Tuy nhiên, bốn ngày là thời gian tác dụng ngắn bất thường của pamidronate và có thể phản ánh liều lượng không đủ hoặc quy mô nhỏ của thử nghiệm lâm sàng.

+ Các bisphosphonat khác - Clodronat và etidronat là các bisphosphonat thế hệ đầu tiên đã được giới thiệu cách đây hơn 20 năm. Chúng là chất ức chế tương đối yếu của quá trình tiêu xương so với các chất mới hơn. Sự bất tiện của điều trị IV kéo dài và hiệu lực tương đối yếu của etidronate đã làm giảm công dụng của nó, và nó thường không được khuyến cáo trừ khi không có sẵn các bisphosphonate khác.

Tác dụng phụ và biện pháp phòng ngừa

Mặc dù bisphosphonat tiêm tĩnh mạch thường được dung nạp tốt nhưng các tác dụng phụ có thể bao gồm các triệu chứng giống cúm (sốt, đau khớp, đau cơ, mệt mỏi, đau xương), viêm mắt (viêm màng bồ đào), hạ calci huyết, giảm phosphat máu, suy giảm chức năng thận, hội chứng thận hư , hoại tử xương hàm, và gãy xương đùi không điển hình (ở những bệnh nhân cần điều trị lâu dài).

Liều dùng ở người suy thận

Như đã đề cập ở phần trước, bisphosphonat có khả năng gây độc cho thận. Tuy nhiên, trong các thử nghiệm lâm sàng của ZA để điều trị tăng calci huyết của bệnh ác tính, bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh cao tới 4,5 mg / dL (400 micromol / L) đủ điều kiện tham gia. Ngoài ra, có những trường hợp báo cáo về việc sử dụng thành công ibandronate và pamidronate cho bệnh nhân suy thận và đa u tủy, suy thận (creatinine ≥1,5 mg / dL [133 micromol / L]), và bệnh nhân chạy thận nhân tạo với tăng calci huyết nghiêm trọng. Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận (creatinin> 4,5 mg / dL), chúng tôi đề nghị thận trọng khi sử dụng bisphosphonat IV để điều trị tăng calci huyết. Bổ sung đủ dịch bằng nước muối và điều trị với liều giảm và / hoặc tốc độ truyền chậm hơn (4 mg ZA trong 30 đến 60 phút, 30 đến 45 mg pamidronate trong 4 giờ, 2 mg ibandronate trong 1 giờ) có thể giảm thiểu rủi ro.

GLUCOCORTICOIDS

Tăng hấp thu canxi trong chế độ ăn uống chủ yếu, nhưng không hoàn toàn, là nguyên nhân gây ra tăng canxi huyết liên quan đến việc sử dụng hoặc tiêu thụ quá mức vitamin D, hoặc do sản xuất quá mức nội sinh của calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D, chất chuyển hóa tích cực nhất của vitamin D). Tăng sản xuất calcitriol có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc bệnh u hạt mãn tính (ví dụ, bệnh sarcoidosis) và thỉnh thoảng ở những bệnh nhân bị lymphoma. Ở những bệnh nhân như vậy, glucocorticoid (ví dụ, prednisone với liều 20 đến 40 mg / ngày) thường sẽ làm giảm nồng độ canxi huyết thanh trong vòng hai đến năm ngày bằng cách giảm sản xuất calcitriol bởi các tế bào đơn nhân hoạt hóa ở phổi và các hạch bạch huyết.

CÁC LOẠI TRỊ LIỆU KHÁC

Denosumab - Denosumab là một lựa chọn cho những bệnh nhân tăng calci huyết không đáp ứng axit zoledronic (ZA) hoặc chống chỉ định bisphosphonates do suy thận nặng.

Ngày càng có nhiều báo cáo ca bệnh và loạt trường hợp sử dụng denosumab để điều trị tăng calci huyết của bệnh ác tính, đặc biệt ở những bệnh nhân bị tăng calci huyết dai dẳng mặc dù dùng bisphosphonat. Trong một khảo sát hàng loạt, 33 bệnh nhân bị tăng calci huyết ác tính với nồng độ calci huyết thanh tăng liên tục được điều chỉnh cho albumin> 12,5 mg / dL (3,1 mmol / L) sau khi điều trị với bisphosphonat thì được điều trị bằng denosumab 120 mg tiêm dưới da hàng tuần trong bốn tuần và hàng tháng sau đó. Trong vòng 10 ngày, 21 bệnh nhân (64 %) có nồng độ canxi huyết thanh <11,5 mg / dL (2,9 mmol / L).

Denosumab, không giống như bisphosphonates, không được thận đào thải và do đó, không có hạn chế sử dụng nó ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, những người được sử dụng thận trọng hoặc chống chỉ định bisphosphonate. Trong các báo cáo case bệnh về bệnh nhân đa u tủy, tăng calci huyết và suy thận nặng (creatinin huyết thanh 2,5 đến 5,7 mg / dL), denosumab cải thiện calci huyết thanh trong vòng 2-4 ngày và trong một trường hợp, có liên quan đến cải thiện chức năng thận. Do đó, denosumab có thể có vai trò trong điều trị tăng calci huyết phức tạp do suy thận hoặc ở bệnh nhân có suy thận.

Tuy nhiên, liều lượng tối ưu của denosumab ở bệnh nhân suy thận là không chắc chắn. Ngoài ra, vì suy thận có thể do tăng calci huyết cấp tính, việc tránh dùng bisphosphonat tiêm tĩnh mạch có thể là không có cơ sở, đặc biệt vì denosumab có liên quan đến nguy cơ hạ calci huyết cao hơn bisphosphonat. Cụ thể, trong các thử nghiệm liên quan đến việc sử dụng denosumab để điều trị loãng xương, bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính có nguy cơ hạ calci huyết sau khi dùng denosumab cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Tương tự, trong một loạt trường hợp denosumab để điều trị tăng calci huyết ở bệnh nhân đa u tủy và suy thận, một liều denosumab (60 mg) ở một bệnh nhân dẫn đến hạ calci huyết kéo dài cần bổ sung calci qua đường tĩnh mạch (IV). Do đó, có thể thận trọng khi bắt đầu với liều ban đầu thấp hơn (0,3 mg / kg), sau đó dùng liều thứ hai nếu mục tiêu canxi không đạt được trong vòng khoảng một tuần. Cũng cần thận trọng khi đo nồng độ 25-hydroxyvitamin D (25 [OH] D) trong huyết thanh, vì bệnh nhân thiếu vitamin D có thể dễ bị hạ calci huyết sau khi dùng denosumab. Trong khi chờ đợi kết quả về mức 25 (OH) D trong huyết thanh, người ta có thể cân nhắc bổ sung một hoặc hai ngày vitamin D, 50.000 đơn vị quốc tế mỗi ngày.

U xương hàm và gãy xương không điển hình đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng denosumab để điều trị loãng xương.

Calcimimetic - Thuốc calcimimetic (hiện chỉ có cinacalcet) làm giảm nồng độ calci huyết thanh ở những bệnh nhân tăng calci huyết nặng do ung thư biểu mô tuyến cận giáp và ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo có sản phẩm calci-phospho tăng cao và cường cận giáp thứ phát. Calcimimetics cũng đã được đánh giá ở bệnh nhân cường cận giáp nguyên phát nhưng không phải là liệu pháp tiêu chuẩn.

Lọc máu - Thẩm tách máu với ít hoặc không có canxi trong dịch thẩm tách và thẩm phân phúc mạc (mặc dù chậm hơn) đều là những liệu pháp hữu hiệu để điều trị tăng canxi huyết và được coi là phương pháp điều trị cuối cùng. Lọc máu có thể được chỉ định ở những bệnh nhân bị tăng calci huyết nặng kèm theo bệnh lý ác tính và suy thận hoặc suy tim, những bệnh nhân không thể sử dụng hydrat hóa một cách an toàn.

Việc sử dụng thẩm tách máu cho bệnh nhân tăng calci huyết nhưng không bị suy thận có thể cần thay đổi thành phần của dung dịch lọc máu thông thường để tránh đợt cấp hoặc gây ra các bất thường chuyển hóa khác, đặc biệt là giảm phosphat máu. Ví dụ, thẩm tách máu bằng dung dịch thẩm tách được làm giàu với phốt pho (nồng độ phốt pho cuối cùng là 4 mg / dL) dẫn đến việc điều chỉnh nhanh chóng tất cả các bất thường ở một bệnh nhân mà liệu pháp nội khoa không đảo ngược được tình trạng tăng canxi huyết, thay đổi tri giác và giảm phosphate huyết do cường cận giáp nguyên phát.

TÓM TẮT VÀ KIẾN NGHỊ

● Bệnh nhân tăng calci huyết không triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ (calci <12 mg / dL [3 mmol / L]) không cần điều trị ngay. Tuy nhiên, cần tránh các yếu tố có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tăng calci huyết, bao gồm lợi tiểu thiazide và liệu pháp lithium carbonat, suy giảm thể tích, nghỉ ngơi hoặc không hoạt động trên giường kéo dài, bổ sung vitamin D và chế độ ăn nhiều calci (> 1000 mg / ngày).

● Những người không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ bị tăng canxi huyết trung bình mãn tính (canxi từ 12 đến 14 mg / dL [3 đến 3,5 mmol / L]) có thể không cần điều trị ngay lập tức. Tuy nhiên, sự gia tăng cấp tính đến các mức này có thể gây ra các phản ứng phụ về đường tiêu hóa và thay đổi cảm giác, điều này cần được điều trị như mô tả đối với trường hợp tăng canxi huyết nghiêm trọng.

● Bệnh nhân nặng hơn (canxi> 14 mg / dL [3,5 mmol / L]) hoặc tăng canxi huyết có triệu chứng thường bị mất nước và cần truyền nước muối như liệu pháp ban đầu. Một phác đồ hợp lý là truyền nước muối đẳng trương với tốc độ ban đầu là 200 đến 300 mL / giờ, sau đó được điều chỉnh để duy trì lượng nước tiểu ở 100 đến 150 mL / giờ.

● Ở những bệnh nhân tăng calci huyết đang được truyền nước muối, chúng tôi đề nghị không sử dụng thường quy thuốc lợi tiểu quai (Độ 2C). Tuy nhiên, ở những người suy thận hoặc suy tim, có thể cần theo dõi cẩn thận và sử dụng thận trọng các thuốc lợi tiểu quai để ngăn ngừa quá tải chất lỏng.

● Để xử trí ngay lập tức, ngắn hạn tình trạng tăng calci huyết ở những bệnh nhân có triệu chứng (ví dụ như hôn mê, sững sờ), chúng tôi đề nghị sử dụng calcitonin (ngoài việc truyền nước muối), đặc biệt nếu calci> 14 mg / dL hoặc nếu có biểu hiện cấp tính. tăng lên mức vừa phải hơn (ví dụ: từ 12 đến 14 mg / dL) (Mức 2C).

● Để kiểm soát lâu dài tình trạng tăng calci huyết ở những bệnh nhân nặng hơn (calci> 14 mg / dL) hoặc tăng calci huyết có triệu chứng do tiêu xương quá mức, chúng tôi đề nghị bổ sung bisphosphonat tiêm tĩnh mạch (IV) thay vì denosumab (2B).

Denosumab là một lựa chọn cho những bệnh nhân bị tăng calci huyết không đáp ứng axit zoledronic (ZA) hoặc chống chỉ định dùng bisphosphonates do suy thận nặng. Tuy nhiên, theo dõi cẩn thận nồng độ canxi huyết thanh là cần thiết ở những bệnh nhân này vì có nguy cơ hạ calci huyết khi dùng denosumab hơn so với bisphosphonat. Hơn nữa, trong nhiều trường hợp, tình trạng suy thận, đặc biệt là cấp tính khi khởi phát và kèm theo tăng calci huyết, có thể hồi phục bằng bisphosphonat IV.

● Trong số các bisphosphonat IV, chúng tôi đề xuất ZA (2B). Pamidronate là một lựa chọn thay thế khi không có ZA.

● Glucocorticoids có hiệu quả trong điều trị tăng calci huyết do một số bệnh u lympho, sarcoid, hoặc các bệnh u hạt khác.

● Lọc máu thường dành cho những người bị tăng calci huyết nặng.

Nguồn: Hypercalcimia, Elizabeth Shane, MD, James R Berenson, MD, Uptodate, Aug 06, 2020.