Hóa trị bổ trợ trong ung thư buồng trứng giai đoạn sớm

Bs Phạm Ngọc Na - 

1. Tổng quan

Ung thư buồng trứng là loại ung thư phụ khoa phổ biến thứ hai ở các nước phát triển và phổ biến thứ ba ở các nước đang phát triển (ung thư cổ tử cung là phổ biến nhất) [2]. Phần lớn các khối u ác tính ở buồng trứng (95%) là biểu mô; phần còn lại phát sinh từ các loại tế bào buồng trứng khác (u tế bào mầm, u mô đệm dây sinh dục).

Tại Việt Nam theo GLOBOCAN 2022, mỗi năm có khoảng 1.400 trường hợp mới
mắc và khoảng 900 ca tử vong do ung thư buồng trứng. Tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi là 2,7/100.000 dân. Tỷ lệ mắc tăng dần theo tuổi, phần lớn ung thư biểu mô buồng trứng
gặp ở lứa tuổi hậu mãn kinh, tuổi mắc trung bình là 63. Ngược lại, ung thư tế bào mầm buồng trứng thường gặp ở phụ nữ trẻ, từ 15-20 tuổi[1].

Chỉ có khoảng 25% phụ nữ được chẩn đoán mắc bệnh ung thư buồng trứng giai đoạn giai đoạn I và giai đoạn II. Đối với những phụ nữ mắc ung thư buồng trứng giai đoạn IA, IB và/hoặc các khối u biệt hóa tốt, tiên lượng rất tốt với tỷ lệ sống còn toàn bộ ít nhất 90% chỉ sau phẫu thuật đơn thuần [3,4]. Đối với tất cả những bệnh nhân giai đoạn khác, hóa trị bổ trợ được khuyến khích.

2. Mục tiêu

Mục tiêu của hóa trị hóa trị bổ trợ cho ung thư buồng trứng giai đoạn sớm là kéo dài thời gian sống còn bệnh không tái phát (DFS), sống còn bệnh không tiến triển (PFS) và sống còn toàn bộ (OS) [5,6].

3. Chỉ định

Những bệnh nhân ung thư buống trứng giai đoạn đầu có nguy cơ tái phát cao hơn gồm:

• Giai đoạn IC hoặc giai đoạn II.
• Ung thư biểu mô tế bào sáng bất kể giai đoạn.
• Phân độ mô học độ 3 (Grade 3).

Những đặc điểm nguy cơ này được sử dụng để làm tiêu chí xác định điều kiện cho liệu pháp bổ trợ ở bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn đầu [7].

Đối với bệnh nhân có những đặc điểm này, tỷ lệ sống sót sau 5 năm không mắc bệnh là từ 40 đến 80% [4,9,10], so sánh với tỷ lệ sống sót sau 5 năm ít nhất là 90% ở những phụ nữ có khối u biệt hóa tốt (độ 1) giới hạn ở buồng trứng (giai đoạn IA hoặc IB) [3,4].

4. Hóa trị bổ trợ cho ung thư buồng trứng giai đoạn sớm

a. Hóa trị đường tĩnh mạch

Liệu pháp bổ trợ cho những bệnh nhân mắc ung thư buồng trứng giai đoạn đầu có các đặc điểm nguy cơ cao, thường là từ 21 đến 35 ngày sau khi phẫu thuật cắt bỏ khối u, có một số bằng chứng sống còn toàn bộ xấu đi khi trì hoãn hơn 35 ngày [12].

Phác đồ hóa trị bổ trợ tối ưu vẫn chưa rõ ràng, hầu hết các bác sĩ lâm sàng đều đưa ra phác đồ hóa trị bộ đôi dựa trên Platinum, như Paclitaxel và Carboplatin, là do hiệu quả đã được chứng minh trong liệu pháp bổ trợ ở phụ nữ ung thư buồng trứng giai đoạn tiến triển [13,14].

Tuy nhiên, do dữ liệu có sẵn chưa đầy đủ để đưa ra phác đồ tối ưu, Carboplatin đơn độc có thể là một lựa chọn thay thế có thể chấp nhận được [14,15]. Cần thêm những thử nghiệm để xác định phác đồ hóa trị tối ưu cho nhóm bệnh nhân này.

Số chu kỳ hóa trị:

Số chu kỳ tối ưu của hóa trị liệu bổ trợ cho ung thư buồng trứng giai đoạn đầu vẫn chưa được xác định, thường dùng Paclitaxel cộng với Carboplatin trong sáu chu kỳ. Lợi ích của sáu chu kỳ có thể chỉ giới hạn ở ung thư thanh dịch hoặc bệnh giai đoạn II. Nên cá nhân hóa số chu kỳ dựa trên các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân và khả năng dung nạp liệu pháp, với tối thiểu là ba chu kỳ.

Trong thử nghiệm GOG 157, 457 bệnh nhân giai đoạn đầu có nguy cơ cao được điều trị bằng ba hoặc sáu đợt paclitaxel (175 mg/m2) cộng với carboplatin được chuyền ba tuần một lần [16]. So với ba chu kỳ, sáu chu kỳ có liên quan đến các kết quả sau:

• Nguy cơ tái phát thấp hơn không đáng kể (20 so với 25%).
• Tỷ lệ sống sót sau 5 năm tương đương (83 so với 81%).
• Độc tính nhiều hơn (độc tính thần kinh, giảm bạch cầu hạt và thiếu máu).

Trong một phân tích đặc biệt tiếp theo của cùng một thử nghiệm, nguy cơ tái phát thấp hơn đáng kể trong sáu chu kỳ hóa trị thay vì ba chu kỳ ở bệnh nhân ung thư thanh dịch (tỷ lệ rủi ro 0,33, KTC 95% 0,14-0,77) [ 17 ]. So sánh sáu chu kỳ với ba chu kỳ, tỷ lệ sống sót chung sau 5 năm không khác biệt đáng kể ở ung thư thanh dịch (86 so với 73%). Đối với các típ mô học khác, không có sự khác biệt về tỷ lệ sống sót chung sau ba hoặc sáu chu kỳ (79% ở cả hai nhóm). 

Do đó, cách điều trị tốt nhất là hóa trị ít nhất ba chu kỳ và đánh giá khả năng dung nạp của bệnh nhân với điều trị. Nếu có độc tính tối thiểu, tiếp tục thực hiện các chu kỳ tiếp theo lên đến tối đa sáu chu kỳ, cùng với việc đánh giá lại ở mỗi chu kỳ.

Đối với mô học tế bào sáng:

Ung thư biểu mô tế bào sáng kém đáp ứng với hóa trị liệu dựa trên bạch kim hơn so với ung thư biểu mô típ thanh dịch. Điều này đã được thể hiện trong một nghiên cứu hồi cứu [18]. So ung thư biểu mô thanh dịch, ung thư biểu mô tế bào sáng có liên quan đến:

• Tỷ lệ đáp ứng thấp hơn đáng kể đối với liệu pháp dựa trên bạch kim (11 so với 72,5%).
• Thời gian sống sót toàn bộ thấp hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn I/II (31,8 so với 42,3 tháng) hoặc bệnh giai đoạn III (12,7 so với 26,8 tháng). Tuy nhiên, tỷ lệ sống sót chung là tương tự ở những bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn IV (17,8 so với 19,4 tháng).

Do tiên lượng xấu đối với ung thư buồng trứng tế bào sáng, ưu tiên điều trị theo các thử nghiệm lâm sàng với các thuốc mới. Như: Temsirolimus + carboplatin và paclitaxel trong GOG 268 (liệu pháp đầu tay) và sunitinib trong GOG 254 (điều trị bệnh tái phát).

b. Hóa trị trong phúc mạc

Hóa trị liệu bổ trợ trong phúc mạc (IP) cho bệnh nhân ở giai đoạn đầu đang được thử nghiệm, đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng. Dựa trên các nghiên cứu về hóa trị liệu IP trong ung thư buồng trứng giai đoạn tiến triển được phẫu thuật tối ưu, hóa trị trong phúc mạc cho thấy sự cải thiện về cả PFS và OS, nhưng có nguy cơ biến chứng liên quan đến catheter và nhiễm độc đường tiêu hóa nghiêm trọng. Kết quả từ GOG252, những phụ nữ bị ung thư buồng trứng giai đoạn II đến III, cho thấy kết quả PFS tương tự giữa liệu pháp IV và liệu pháp IV+IP.

c.Liệu pháp duy trì

Đối với hầu hết bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn đầu, khuyến nghị theo dõi sau hóa trị bổ trợ thay vì sử dụng liệu pháp duy trì cho bệnh giai đoạn đầu. Tuy nhiên, đối với những người mắc bệnh ung thư buồng trứng liên quan đến BRCA giai đoạn sớm (có đột biến soma hoặc đột biến dòng mầm), khuyến nghị sử dụng liệu pháp duy trì bằng chất ức chế poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) [19], đặc biệt đối với bệnh giai đoạn II.

5. Tiên lượng:

• Trong một báo cáo từ Nhóm Ung thư Phụ khoa (GOG) đã đánh giá 506 phụ nữ được điều trị trong hai thử nghiệm liệu pháp bổ trợ cho ung thư buồng trứng giai đoạn đầu, tỷ lệ sống còn bệnh không tái phát (DFS) và sống còn toàn bộ (OS) sau 5 năm lần lượt là 76 và 82% [10].
• Các yếu tố dự đoán độc lập về khả năng sống còn toàn bộ (OS) thấp hơn bao gồm lớn tuổi, bệnh giai đoạn II, độ mô học u cao và dịch rửa phúc mạc dương tính. Trong một phân tích riêng biệt về kết quả đối với những phụ nữ mắc ung thư buồng trứng giai đoạn đầu được điều trị bằng GOG 157, tỷ lệ tái phát là 25% [7].

6. Tóm tắt:

• Ung thư buồng trứng là loại ung thư phụ khoa phổ biến thứ hai ở các nước phát triển và phổ biến thứ ba ở các nước đang phát triển. Tỷ lệ mắc tăng dần theo tuổi, phần lớn ung thư biểu mô buồng trứng gặp ở lứa tuổi hậu mãn kinh, tuổi mắc trung bình là 63. Ngược lại, ung thư tế bào mầm buồng trứng thường gặp ở phụ nữ trẻ, từ 15-20 tuổi. Chỉ có khoảng 25% phụ nữ được chẩn đoán mắc bệnh ung thư buồng trứng giai đoạn giai đoạn I và giai đoạn II.
• Không phải tất cả bệnh nhân mắc ung thư buồng trứng giai đoạn đầu đều cần hóa trị bổ trợ. Quyết định thực hiện hóa trị chủ yếu dựa vào giai đoạn bệnh và đặc điểm khối u.
• Đối với những phụ nữ được cắt bỏ hoàn toàn, độ mô học 1, giai đoạn IA hoặc IB, khuyên nghị chỉ nên theo dõi (Mức độ khuyến cáo/bằng chứng: IC)
• Đối với những phụ nữ mắc ung thư buồng trứng có nguy cơ cao (giai đoạn IC hoặc II, ung thư tế bào sáng hoặc độ mô học 3 bất kỳ giai đoạn nào), khuyên nghị hóa trị bổ trợ (Mức độ khuyến cáo/bằng chứng: IC)
• Cân nhắc hóa trị bổ trợ cho ung thư buồng trứng độ mô học 2, giai đoạn I hoặc II (Mức độ khuyến cáo/bằng chứng: 2C). Theo dõi có thể chấp nhận được đối với ung thư buồng trứng giai đoạn I, không có yếu tố nguy cơ cao.
• Khuyến nghị phác đồ hóa trị bổ trợ kết hợp hai loại thuốc dựa trên platinum (Mức độ khuyến cáo/bằng chứng: 2C). Cá nhân hóa số chu kỳ dựa trên các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân và khả năng dung nạp điều trị, tối thiểu ba chu kỳ.
• Sau hóa trị bổ trợ, khuyến nghị theo dõi thay vì hóa trị liệu duy trì do thiếu bằng chứng về lợi ích sống còn toàn bộ, ngoại trừ ung thư buồng trứng liên quan đến BRCA (Mức độ khuyến cáo/bằng chứng: 2B).
• Hóa trị trong phúc mạc kết hợp hóa trị tĩnh mạch cho phụ nữ bị ung thư buồng trứng giai đoạn đầu không được khuyến nghị, nên dành cho các thử nghiệm lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Bộ y tế (2020), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu (Ban hành kèm theo Quyết định số 1514/QĐ-BYT ngày 01 tháng 04 năm 2020 của Bộ trưởng Bộ Y tế), Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 472-483.
2. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015; 65:87.
3. Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. Results of two prospective randomized trials. N Engl J Med 1990; 322:1021.
4. Ahmed FY, Wiltshaw E, A'Hern RP, et al. Natural history and prognosis of untreated stage I epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14:2968.
5. Elit L, Chambers A, Fyles A, et al. Systematic review of adjuvant care for women with Stage I ovarian carcinoma. Cancer 2004; 101:1926.
6. Winter-Roach BA, Kitchener HC, Lawrie TA. Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD004706.
7. Chan JK, Tian C, Teoh D, et al. Survival after recurrence in early-stage high-risk epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010; 116:307.
8. Vergote IB, Vergote-De Vos LN, Abeler VM, et al. Randomized trial comparing cisplatin with radioactive phosphorus or whole-abdomen irradiation as adjuvant treatment of ovarian cancer. Cancer 1992; 69:741.
9. Chan JK, Tian C, Monk BJ, et al. Prognostic factors for high-risk early-stage epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2008; 112:2202.
10. Seagle BL, Butler SK, Strohl AE, et al. Chemotherapy delay after primary debulking surgery for ovarian cancer. Gynecol Oncol 2017; 144:260.
11. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Ovarian Cancer/Fallopian Tube Cancer/Primary Peritoneal Cancer. Version 2.2023. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/(Accessed on June 2, 2023).
12. Adams G, Zekri J, Wong H, et al. Platinum-based adjuvant chemotherapy for early-stage epithelial ovarian cancer: single or combination chemotherapy? BJOG 2010; 117:1459.
13. du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol 2005; 16 Suppl 8:viii7.
14. Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006; 102:432.
15. Chan JK, Tian C, Fleming GF, et al. The potential benefit of 6 vs. 3 cycles of chemotherapy in subsets of women with early-stage high-risk epithelial ovarian cancer: an exploratory analysis of a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010; 116:301.
16. Sugiyama T, Kamura T, Kigawa J, et al. Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary: a distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy. Cancer 2000; 88:2584.
17. omao F, Boccia SM, Sassu CM, et al. First-Line Treatment with Olaparib for Early Stage BRCA-Positive Ovarian Cancer: May It Be Possible? Hypothesis Potentially Generating a Line of Research. Cancer Manag Res 2020; 12:5479.