Cường cận giáp thứ phát ở bệnh nhân bệnh thận mạn

BSCKII. Lê Tự Định - 

GIỚI THIỆU

Cường cận giáp thứ phát là tình trạng khá phổ biến của bệnh thận mạn và nặng hơn khi bệnh thận mạn tiến triển. Nó ảnh hưởng đến 40% người mắc bệnh thận mạn (CKD = Chronic Kidney Disease) giai đoạn 3 và 82% người mắc bệnh CKD giai đoạn 4. Việc quản lý và điều trị sớm bệnh cường cận giáp thứ phát là cấp thiết để bảo vệ sự toàn vẹn hệ xương và giảm vôi hóa mô mềm và mạch máu. Dưới đây là phần thảo luận về sinh lý bệnh và cách điều trị, bao gồm cả các lựa chọn thuốc và phẫu thuật đối với bệnh cường cận giáp thứ phát.

BỆNH NHÂN

Một bệnh nhân nam, 61 tuổi mắc bệnh bệnh thận mạn giai đoạn 4, bệnh thận đa nang chiếm ưu thế trên nhiễm sắc thể thường và tăng huyết áp được đánh giá để quản lý chuyển hóa khoáng. Creatinine máu của bệnh nhân 2,6 mg / dl, canxi máu 9,2 mg / dl, phospho máu 4,2 mg / dl, albumin là 4,1 g / dl, hormone tuyến cận giáp (PTH) 228 pg / ml và 25-hydroxyvitamin D [25 (OH) D] 18 ng / ml.

SINH LÝ BỆNH CỦA CƯỜNG CẬN GIÁP THỨ PHÁT

Hình 1 minh họa rằng sinh lý bệnh của cường cận giáp thứ phát rất phức tạp. Khi chức năng thận suy giảm, lượng phosphate được lọc giảm xuống, dẫn đến giảm bài tiết phosphate. Phosphat được giữ lại kích thích tế bào xương và nguyên bào xương tổng hợp yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi-23 (FGF23), một trong những hormone liên quan đến việc duy trì cân bằng nội môi phosphate. FGF-23 liên kết với thụ thể 1 yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, và khi có mặt của thụ thể cốt lõi αKlotho cần thiết, FGF23 làm giảm đồng vận chuyển phosphate phụ thuộc natri loại II NaPi2a và NaPi2c trong ống lượn gần của thận, do đó ức chế tái hấp thu phosphate và thúc đẩy phosphat niệu . Không may, cũng có sự giảm sản xuất Klotho với CKD tiến triển; do đó, hiệu quả của FGF23 / Klotho để điều chỉnh việc giữ lại phosphate bị hạn chế, và khi bệnh thận mạn tiến triển, có sự phát triển của tình trạng tăng phosphate máu quá mức, dẫn đến kích thích sản xuất FGF23 nhiều hơn nữa. Ngoài ra, cả 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25 (OH) 2D] và PTH đều làm tăng sản xuất FGF23.

Hình 1: Sinh bệnh học cường cận giáp thứ phát

FGF23 cũng làm giảm sản xuất 1,25 (OH) 2D ở thận bằng cách ức chế 1-α-hydroxylase (CYP27B1) và kích thích sự phân hủy 1,25 (OH) 2D bằng cách kích thích 24-hydroxylase (CYP24A1). Bởi vì 1,25 (OH) 2D thúc đẩy quá trình hấp thụ canxi và phốt pho ở ruột, nên chuỗi sự kiện này dẫn đến giảm hấp thu các khoáng chất này ở ruột. Nồng độ canxi và calcitriol trong huyết thanh giảm được cảm nhận bởi các thụ thể vitamin D và các thụ thể cảm nhận canxi của các tế bào tuyến cận giáp, dẫn đến tăng sinh tế bào và tăng sản xuất PTH. Ngoài ra, tăng phosphat máu cũng ức chế trực tiếp các thụ thể cảm nhận canxi và cũng kích thích sản xuất PTH. Mặc dù FGF23 liên kết với thụ thể Klotho-FGF23 trong tuyến cận giáp để ức chế PTH, nhưng Klotho bị giảm với chức năng thận xấu đi, và do đó, khả năng giảm nồng độ PTH của FGF23 bị mất. PTH thúc đẩy quá trình tiêu xương với việc giải phóng canxi và photphat và tăng biểu hiện CYP27B1 ở các ống gần nhằm cố gắng duy trì nồng độ canxi huyết thanh bình thường. Việc giữ lại phosphat liên tục và giảm calci huyết dẫn đến sự gia tăng bền vững và tiến triển trong sản xuất PTH, và cuối cùng, chúng dẫn đến tăng sản tuyến cận giáp làm tăng thêm cường cận giáp thứ phát. Khi tăng sản tuyến cận giáp tiến triển và các nốt phát triển, có sự mất dần cả hai thụ thể cảm nhận vitamin D và canxi gây mất điều hòa âm tính sản xuất PTH dẫn đến cường cận giáp cấp ba.

XỬ TRÍ

Chúng tôi khuyến nghị trị liệu nên tập trung vào việc quản lý sớm và phòng ngừa bệnh cường cận giáp. Nồng độ phốt pho cao có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của cường cận giáp thứ phát; do đó, giảm nồng độ phốt pho trong huyết thanh bằng cách giảm khẩu phần ăn có thể được sử dụng như một chiến lược điều trị. Thử nghiệm quản lý tối ưu CKD với chất kết dính và Nicotinamide cho thấy những người bị CKD giai đoạn 3B – 4 khi sử dụng chất kết dính phốt phát hoặc nicotinamide, một chất ức chế vận chuyển phosphate ở ruột, không giảm đáng kể nồng độ phosphate hoặc FGF23 trong huyết thanh trong 1 năm khi dùng một mình hoặc kết hợp. Do đó, cần có thêm dữ liệu để đánh giá vai trò của chất kết dính phosphat đối với nồng độ phosphat, FGF23 và PTH trong huyết thanh ở bệnh nhân CKD và phosphat máu bình thường.

Do đó, trị liệu chính sẽ là điều chỉnh sự thiếu hụt 25 (OH) D. Điều này ban đầu có thể được tiếp cận với việc sử dụng các hợp chất không hoạt động, ergocalciferol (vitamin D2) và cholecalciferol (vitamin D3). Ergocalciferol có nguồn gốc từ thực vật, và cholecalciferol có nguồn gốc từ động vật. Sử dụng các hợp chất này sẽ dẫn đến tăng 25 (OH) D, tức là tăng 1,25 (OH) 2D. Điều này sau đó sẽ kích thích thụ thể vitamin D trên tuyến cận giáp để ngăn chặn sản xuất PTH. Khi chức năng thận suy giảm, khả năng tổng hợp PTH của các hợp chất này cũng giảm theo. Điều trị bằng ergocalciferol dẫn đến bình thường hóa nồng độ 25 (OH) D trong tuần hoàn với giảm 13% PTH ở những người bị CKD giai đoạn 3. Tuy nhiên, không có sự giảm PTH có ý nghĩa thống kê đối với những người mắc bệnh CKD giai đoạn 4. Một nghiên cứu khác sử dụng cholecalciferol liều cao trong 12 tuần dẫn đến sự gia tăng gần như gấp ba lần nồng độ 25 (OH) D lưu hành với sự ổn định nồng độ PTH, so với giả dược trong đó nồng độ 25 (OH) D lưu hành vẫn ổn định và có 16%. tăng PTH. Có vẻ như, khi chức năng thận suy giảm, nồng độ 25 (OH) D cao hơn có thể được yêu cầu để ngăn chặn tối đa PTH. Do đó, ở nhiều bệnh nhân CKD tiến triển trong trường hợp không có tăng calci huyết, có thể cần điều trị với 1,25 (OH) 2D hoặc một chất tương tự để ức chế PTH.

Calcitriol là một chất chủ vận thụ thể vitamin D không chọn lọc có hoạt tính sinh học được sử dụng trong điều trị cường cận giáp thứ phát. Nó làm giảm tổng hợp PTH và ngăn ngừa tăng sản tuyến cận giáp. Việc kích hoạt các thụ thể vitamin D cũng làm tăng canxi huyết thanh, kích hoạt các thụ thể cảm nhận canxi trong tuyến cận giáp, làm giảm sản xuất PTH hơn nữa. Calcitriol thường được bắt đầu khi việc bổ sung vitamin D không còn đủ. Không giống như ergocalciferol và cholecalciferol, calcitriol ngăn chặn PTH bất kể giai đoạn CKD. Hạn chế của calcitriol bao gồm bổ sung 25 (OH) D huyết thanh không hiệu quả và kích thích CYP24A1 và FGF23, sẽ làm giảm nồng độ 25 (OH) D hơn nữa. Ngoài ra, calcitriol và các chất chủ vận thụ thể vitamin D khác có thể gây tăng calci máu, tăng calci niệu và tăng phosphat máu, có thể dẫn đến vôi hóa mạch máu. Do đó, chúng tôi khuyến cáo nên sử dụng calcitriol như một liệu pháp bổ trợ ở những bệnh nhân không thể kiểm soát được bằng ergocalciferol hoặc cholecalciferol với sự theo dõi cẩn thận về tăng calci huyết và tăng phosphat huyết. Các chất tương tự vitamin D khác bao gồm doxercalciferol và paricalcitol. Những chất tương tự này cũng làm giảm sản xuất PTH nhưng giống như calcitriol, có nguy cơ gây ra cả tăng canxi huyết và tăng phốt phát trong máu. Trong nghiên cứu so sánh duy nhất, không có sự khác biệt về sự phát triển của tăng calci huyết và tăng phLựa chọn thứ ba để điều chỉnh sự thiếu hụt vitamin D là sử dụng calcifediol phóng thích kéo dài [25 (OH) D], đã được chứng minh làm tăng hiệu quả cả nồng độ 25 (OH) D và 1,25 (OH) 2D lưu hành trong khi giảm mức PTH. Tác dụng này dường như không phụ thuộc vào giai đoạn suy thận, và sự phát triển của tăng calci huyết tương tự như những đối tượng được điều trị bằng giả dược.

Các lựa chọn khác để điều trị cường cận giáp kháng trị bao gồm thuốc calcimetic (thuuocs bắt chước canxi lưu hành trong máu), chẳng hạn như cinacalcet, kích hoạt các thụ thể cảm nhận canxi và tăng độ nhạy của canxi huyết thanh để ức chế sản xuất và giải phóng PTH, dẫn đến giảm PTH trong vòng vài giờ. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng điều trị cường cận giáp thứ phát bằng thuốc calcimimetics có thể làm giảm sự tăng sinh của các tế bào tuyến cận giáp và sau đó ngăn chặn sự tăng sản tuyến cận giáp (2). Tiếc thay, calcimetics có thể gây hạ calci huyết và trong bệnh thận mạn, có thể dẫn đến tăng phosphat máu. Do đó, calcimetics hiện không được dùng cho bệnh nhân cường cận giáp thứ phát và suy thận.

Nếu cường cận giáp không đáp ứng với điều trị nội khoa thì có thể chỉ định phẫu thuật cắt tuyến cận giáp. Chỉ định cắt tuyến cận giáp ở những ứng viên phẫu thuật thích hợp bao gồm PTH huyết thanh> 800 pg / ml không chịu điều trị nội khoa, tuyến cận giáp tăng sản có kích thước> 500 mm3, hoặc các tuyến có đường kính> 1 cm (11). Điều quan trọng là phải theo dõi những bệnh nhân này vì cường cận giáp thứ phát có thể trở lại do chức năng của mô còn lại hoặc mô được cấy ghép tự động hoạt động mạnh. Những lợi ích tiềm năng của việc cắt bỏ tuyến cận giáp bao gồm giảm nguy cơ gãy xương, tăng mật độ khoáng chất của xương, cải thiện khả năng sống sót và chất lượng cuộc sống (2,11).osphat huyết với calcitriol và paricalcitol.

Bệnh nhân này đã được điều trị bằng calcifediol phóng thích kéo dài 30 mg trong 6 tháng. Các xét nghiệm lặp lại đã cho kết quả creatinin 2,8 mg / dl với canxi là 9,6 mg / dl, phốt pho là 4,0 mg / dl, albumin là 3,9 g / dl, PTH là 144 pg / ml và vitamin D là 68 ng / ml.

KẾT LUẬN

Cường cận giáp thứ phát quan trọng là phải điều trị sớm ở bệnh nhân CKD để ngăn ngừa bệnh xương do mất canxi và duy trì sự toàn vẹn mạch máu. Ban đầu, điều trị nội khoa có thể bao gồm việc điều chỉnh tình trạng thiếu 25 (OH) D bằng ergocalciferol hoặc cholecalciferol, dù các liệu pháp này thường không làm giảm hiệu quả PTH trong các giai đoạn sau của CKD. Nếu tình trạng thiếu 25 (OH) D vẫn còn, có thể phải dùng thử với calcifediol phóng thích kéo dài. Nếu PTH vẫn tăng sau khi 25 (OH) D được điều chỉnh, có thể thêm thuốc chủ vận thụ thể vitamin D nhưng cần theo dõi chặt chẽ khả năng tăng calci huyết và tăng phosphat máu. Nếu không thành công trong việc điều trị nội cường cận giáp thứ phát, cắt tuyến cận giáp có thể là một giải pháp thay thế. Các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo đánh giá kết quả lâm sàng, chẳng hạn như gãy xương, bệnh tim mạch và tử vong, là cần thiết để xác định phác đồ điều trị tốt nhất cho cường cận giáp thứ phát trong bệnh thận mạn.

Nguồn: Clinical Journal of the American Society of Nephrology, July 2020, 15 (7) 1041-1043; 
DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.13411119