CONCERV: thử nghiệm triển vọng về phẫu thuật bảo tồn tử cung trong ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm có nguy cơ thấp

Bs Nguyễn Lê Vũ - 

GIỚI THIỆU

Mỗi năm có khoảng 57.0000 trường hợp ung thư cổ tử cung mới và 311.000 trường hợp tử vong trên toàn thế giới, trong đó khoảng 85% ở các nước có thu nhập thấp và trung bình. Ở các nước có thu nhập cao, các chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung đã giúp giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong do ung thư cổ tử cung. Ngược lại, gánh nặng ung thư cổ tử cung vẫn không thay đổi ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, chủ yếu là do thiếu các chương trình sàng lọc cổ tử cung và điều trị giai đoạn tiền ung thư có hiệu quả. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) gần đây đã thực hiện một chiến lược toàn cầu nhằm loại bỏ ung thư cổ tử cung như một vấn đề sức khỏe cộng đồng. Các mục tiêu của chương trình đến năm 2030 bao gồm:

(1) 90% trẻ gái hoàn thành tiêm vaccin ngừa HPV trước 15 tuổi.

(2) 70% phụ nữ được sàng lọc ung thư cổ tử cung bằng xét nghiệm có hiệu quả cao ở tuổi 35 – 45.

(3) 90% phụ nữ có tổn thương cổ tử cung tiền ung thư hoặc xâm lấn được điều trị. Nếu được thực hiện thành công, chương trình này sẽ giúp phần lớn phụ nữ trên toàn thế giới được chẩn đoán giai đoạn tiền ung thư hoặc mắc ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm có thể được điều trị và chữa khỏi.

Đối với những phụ nữ bị ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm, phẫu thuật tiêu chuẩn là phẫu thuật Wertheim-Meigs, bao gồm cắt tử cung tận gốc, mô chu cung, cắt 1/3 trên âm đạo, và vét hạch chậu. Ở những phụ nữ mong muốn bảo tồn khả năng sinh sản, phẫu thuật cắt bỏ cổ tử cung (CTC) triệt để (radical trachelectomy - radical cervicectomy) bao gồm loại bỏ cổ tử cung, phần trên của âm đạo và các mô xung quanh, giữ lại tử cung, cho phép mang thai trong tương lai, là một giải pháp thay thế có thể chấp nhận được, với kết quả điều trị ung thư tương đương. Mặc dù phẫu thuật cắt bỏ tử cung triệt để và cắt bỏ CTC triệt để giúp kiểm soát khối u tại chỗ một cách tốt nhất, nhưng các phương pháp này vẫn gây các tổn thương do phẫu thuật loại bỏ phần xung quanh tử cung, nơi chứa các sợi thần kinh tự chủ liên quan đến bàng quang, ruột và chức năng tình dục, cũng như các biến chứng phẫu thuật: xuất huyết, tổn thương bàng quang và niệu quản, và hình thành lỗ dò. Hơn nữa, các phẫu thuật này cần một bác sĩ được đào tạo chuyên môn về phẫu thuật ung thư phụ khoa, thường không có ở nhiều quốc gia có thu nhập thấp và trung bình.

Trong những năm gần đây, người ta đã đặt câu hỏi về lợi ích của cắt bỏ chu cung ở phụ nữ bị ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm. Một số nghiên cứu hồi cứu báo cáo chỉ có tỷ lệ ung thư xâm lấn mô chu cung < 1% ở những bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm nguy cơ thấp (u ≤ 2cm, độ sâu tổn thương ≤10mm và hạch chậu âm tính). Một vài nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu khác cũng cho thấy các phẫu thuật bảo tồn (khoét chóp hoặc cắt tử cung đơn thuần), kết hợp với đánh giá hạch chậu có hiệu quả khả quan. ConCerv là một trong những nghiên cứu lớn nhất cho đến hiện tại nhằm đánh giá hiệu quả của phẫu thuật bảo tồn trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm.

PHƯƠNG PHÁP

Thử nghiệm ConCerv là một nghiên cứu triển vọng, đơn nhóm, đa trung tâm để đánh giá tính khả thi và kết quả điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm, nguy cơ thấp bằng phương pháp khoét chóp cổ tử cung hoặc cắt tử cung đơn thuần. Tiêu chuẩn đủ điều kiện bao gồm:

(1) giai đoạn IA2–IB1 theo phân độ FIGO 2009.

(2) mô bệnh học ung thư tế bào gai (giai đoạn bất kỳ) hoặc ung thư biểu mô tuyến (giai đoạn 1 hoặc 2).

(3) kích thước khối u ≤2 cm khi khám thực thể và/hoặc trên hình ảnh học.

(4) không xâm lấn khoang lympho bạch huyết (LVSI - lymphovascular space invasion âm tính).

(5) không có hình ảnh di căn trên CT scan, MRI và/hoặc PET scan.

(6) độ sâu xâm lấn <10 mm.

(7) bờ khoét và nạo kênh CTC âm tính đối với tế bào ung thư. Bờ âm tính được định nghĩa là không có ung thư xâm lấn trong phạm vi 1,0 mm ở cả mép trong và ngoài cổ tử cung và không có ung thư biểu mô tuyến tại chỗ, CIN2 hoặc CIN3 ở mép khoét chóp.

Tất cả bệnh nhân đều có sự đồng thuận với nghiên cứu và được khoét chóp cổ tử cung và nạo sinh thiết cổ tử cung để xác định đủ điều kiện. Những phụ nữ được khoét chóp vì nguyên nhân khác nếu đáp ứng các tiêu chí vẫn được đưa vào nghiên cứu. Trong tất cả các trường hợp, khoét chóp và nạo kênh cổ tử cung lặp lại cho phép nếu được yêu cầu để đáp ứng các tiêu chí thu nhận. Những phụ nữ đủ điều kiện mong muốn bảo tồn khả năng sinh sản được phẫu thuật thì hai để đánh giá hạch vùng chậu, bao gồm sinh thiết hạch và/hoặc bóc tách toàn bộ hạch vùng chậu. Những người không muốn bảo tồn khả năng sinh sản sẽ phẫu thuật thì hai cắt bỏ tử cung đơn thuần kèm đánh giá hạch vùng chậu. Những bệnh nhân tình cờ phát hiện ung thư cổ tử cung sau khi đã cắt tử cung cũng sẽ được đánh giá, đưa vào nghiên cứu nếu thỏa mãn điều kiện, được phẫu thuật thì hai với nạo vét hạch vùng chậu. Xác định tỷ lệ thất bại khi phát hiện tế bào ung thư trong mẫu bệnh phẩm cắt bỏ tử cung đơn thuần.

Phẫu thuật có thể được thực hiện bằng phương pháp mở bụng, nội soi hoặc robot dựa trên tiêu chuẩn thực hành và sở thích của bác sĩ phẫu thuật. Sau phẫu thuật, những người tham gia nghiên cứu được theo dõi bằng khám phụ khoa và tế bào học 3 tháng/lần trong 2 năm, và sau đó theo tiêu chuẩn chăm sóc từng nơi. Chất lượng cuộc sống, chức năng tình dục và chất lượng chăm sóc sức khỏe đã được đánh giá vào 3, 6, 12 và 24 tháng sau phẫu thuật.

KẾT QUẢ

Bảng 1: Study accrual by participating site

Mẫu nghiên cứu bao gồm 100 bệnh nhân ghi đủ điều kiện từ tháng 4/2010 - tháng 1/2019, từ 14 tổ chức ở 9 quốc gia (Bảng 1). Đáng chú ý, 140 bệnh nhân đã được ghi danh nhưng 31 bệnh nhân không đủ điều kiện bệnh lý; 07 người rút khỏi nghiên cứu trước khi phẫu thuật; và 02 người thử thai dương tính tại thời điểm chuẩn bị phẫu thuật. Đánh giá không đủ điều kiện bệnh lý gồm sự xâm lấn khoang lympho mạch máu (n=15, 48,4%); giai đoạn IA1 hoặc tiền ung thư (n=13, 41,9%); và mô học ung thư biểu mô tuyến – gai hoặc ung thư biểu mô nang tuyến adenoid ( n = 3, 9, 7%). Thông tin nhân khẩu học và bệnh lý của người tham gia (Bảng 2), độ tuổi trung bình khi phẫu thuật là 38 tuổi (khoảng 23–67), giai đoạn chẩn đoán là IA2 (33%) và IB1 (67%). Loại mô học gồm ung thư biểu mô tế bào gai (48%) và ung thư biểu mô tuyến (52%).

Bảng 2: Patient demographic and pathology information

Kết quả nghiên cứu được thể hiện trong Hình 1

Có 44 người mong muốn bảo tồn khả năng sinh sản được khoét chóp, sau đó vét hạch chậu; 40 người không có nguyện vọng sinh sản được cắt tử cung đơn thuần kèm vét hạch; và 16 người được vét hạch lại sau khi phát hiện tế bào ung thư trên bệnh phẩm cắt tử cung đơn thuần. Phẫu thuật xâm lấn tối thiểu được thực hiện cho 96 bệnh nhân: phẫu thuật nội soi cho 83 bệnh nhân và phẫu thuật bằng robot cho 13 bệnh nhân. Bóc tách toàn bộ hạch vùng chậu thực hiện ở 58 bệnh nhân (58%), sinh thiết hạch vùng chậu sau đó nạo hạch vùng chậu toàn bộ ở 38 bệnh nhân (38%), và sinh thiết vùng chậu đơn thuần ở 4 bệnh nhân (4%). Các hạch bạch huyết dương tính được tìm thấy ở 5 bệnh nhân (5%) (Bảng 3), được điều trị bằng hóa xạ trị.

 

Hình 1: Kết quả nghiên cứu theo loại điều trị

*Hạch bạch huyết (LN), đánh giá hạch vùng chậu bằng sinh thiết hạch bạch huyết và/hoặc nạo hạch toàn bộ vùng chậu.

*Bệnh nhân có hạch bạch huyết dương tính hoặc bệnh còn sót lại trong mẫu bệnh phẩm cắt bỏ tử cung đã bị loại khỏi các phân tích sâu hơn về tỷ lệ bệnh tái phát.

Table 3: Participants with positive lymph nodes (5/100, 5%)

Tất cả những người tham gia có hạch dương tính đều được điều trị bằng hóa xạ trị.

LND (lymph node dissection): vét hạch; SH (simple hysterectomy): cắt tử cung đơn thuần.

Giai đoạn Ia2 chiếm 33%, giai đoạn Ib1 chiếm 67%. Tỷ lệ di căn hạch là 5%. Thời gian theo dõi trung bình 36.3 tháng (0.0 – 68.3 tháng). 03 bệnh nhân tái phát trong vòng 2 năm sau phẫu thuật, tỷ lệ tái phát cộng dồn là 3.5% (95%CI = 0.9-9.0%), hai trong số đó nằm trong nhóm tình cờ phát hiện ung thư cổ tử cung. Xác suất sống không tái phát sau 2 năm là 0,95 (KTC 95% 0,88 đến 0,98).

Trong hình 1, tỷ lệ tái phát là 1/42 (2,4%) đối với nhóm phụ nữ khoét chóp cổ tử cung, sau đó là sinh thiết hạch chậu; 0/36 (0,0%) đối với nhóm phụ nữ khoét chóp, sau đó cắt bỏ tử cung đơn thuần và sinh thiết hạch; và 2/16 (12,5%) nằm trong nhóm tình cờ phát hiện ung thư cổ tử cung sau khi cắt tử cung đơn thuần, được vét hạch chậu sau đó. Ba bệnh nhân tái phát, hai bệnh giai đoạn IB1 và ​​một bệnh giai đoạn IA2. Trong đó một bệnh nhân có độ sâu tổn thường >10 mm, rìa diện cắt dương tính với loạn sản mức độ cao, và hai bệnh nhân còn lại tình cờ phát hiện ung thư cổ tử cung sau cắt bỏ tử cung đơn thuần. Các tiêu chí cho thử nghiệm đã được thay đổi dựa trên những phát hiện này. Đáng chú ý, không có trường hợp tái phát nào xảy ra. Các biến chứng được ghi nhận ở 2 bệnh nhân: bệnh nhân thứ nhất chết 26 ngày sau khi phẫu thuật (vét hạch chậu nội soi) do thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật, bệnh nhân thứ hai bị chảy máu 12 ngày sau khoét chóp cổ tử cung, được truyền máu và cắt chỉ khâu ở cổ tử cung.

Cho đến nay, đã có 14 lần mang thai đã được báo cáo trong số 11/40 phụ nữ (27,5%) được khoét chóp cổ tử cung, sinh thiết hạch chậu bảo tồn khả năng sinh sản và vẫn tham gia nghiên cứu. Trong số 14 lần mang thai này, 13 trường hợp (92,9%) sinh đủ tháng và một trường hợp (7,1%) thai chết lưu ở tuần thứ 22.

ĐIỂM MẠNH VÀ ĐIỂM YẾU

Điểm mạnh

Điểm mạnh của nghiên cứu là đánh giá triển vọng toàn diện đầu tiên về phẫu thuật bảo tồn ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung có nguy cơ thấp.

Tất cả các mẫu phẫu thuật đều được xem xét bởi một chuyên gia bệnh học phụ khoa.

Tất cả dữ liệu nghiên cứu đã được nhập vào cơ sở dữ liệu trung tâm.

Thử nghiệm bao gồm nhiều địa điểm từ các vùng có nguồn lực thấp, nơi có tỷ lệ ung thư cổ tử cung cao.

Xây dựng một mạng lưới cộng tác viên mạnh mẽ trên toàn cầu, tạo điều kiện thuận lợi cho các thử nghiệm điều trị trong tương lai với những người tham gia từ các khu vực có gánh nặng bệnh tật cao.

Hạn chế

Bị giới hạn bởi thời gian nghiên cứu kéo dài gần 9 năm, chủ yếu là do các tiêu chí thu nhận nghiêm ngặt, yêu cầu về bệnh lý và số lượng phụ nữ hạn chế đáp ứng các tiêu chí.

Việc đánh giá hạch không nhất quán giữa các vị trí.

Việc lựa chọn phương pháp phẫu thuật (mổ mở, nội soi hoặc robot) cho cả phẫu thuật cắt bỏ tử cung đơn thuần và đánh giá hạch bạch huyết dựa trên sở thích và đào tạo của bác sĩ phẫu thuật, đồng thời cũng không nhất quán giữa các địa điểm.

Một hạn chế quan trọng khác của thử nghiệm ConCerv là các tiêu chí thu nhận đã được sửa đổi trong quá trình thử nghiệm.

KẾT LUẬN

Kết quả của nghiên cứu ConCerv bước đầu cho thấy triển vọng với bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm, nguy cơ thấp, phẫu thuật bảo tồn như khoét chóp hoặc cắt tử cung đơn thuần có thể là một lựa chọn thay thế an toàn và phù hợp, giúp giảm thiểu các biến chứng và ảnh hưởng đến chất lượng sống khi so sánh với các phẫu thuật tận gốc, rộng rãi. Tuy vậy, vẫn cần nghiên cứu thêm để giải quyết một số câu hỏi chưa được trả lời: bao gồm kết quả lâu dài của phẫu thuật bảo tồn; vai trò của phương pháp xâm lấn tối thiểu trong phẫu thuật bảo tồn; tác động đến chất lượng cuộc sống; và cách quản lý tốt nhất cho những phụ nữ cắt bỏ tử cung đơn thuần với chẩn đoán sau phẫu thuật là ung thư cổ tử cung. Hơn nữa, cần tiếp tục nghiên cứu và hoàn thiện các tiêu chí về giải phẫu bệnh tối ưu cho phẫu thuật bảo tồn. Các phát hiện từ thử nghiệm ConCerv cung cấp dữ liệu có triển vọng hỗ trợ phương pháp tiếp cận thận trọng hơn cho những bệnh nhân có nguy cơ thấp, tránh những biến chứng sớm và muộn do các phẫu thuật triệt để. Nó cũng sẽ giúp cho phẫu thuật ung thư cổ tử cung an toàn hơn ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, nơi gánh nặng ung thư cổ tử cung cao nhất. Một nghiên cứu ngẫu nhiên, có nhóm chứng, giai đoạn III khác để đánh giá hiệu quả của cắt tử cung tận gốc và cắt tử cung đơn thuần trong ung thư cổ tử cung với tên gọi là SHAPE, dự kiến sẽ hoàn thành vào tháng 6/2023 và hy vọng rằng kết quả của các nghiên cứu trên có thể nâng cao chất lượng thực hành điều trị của căn bệnh này.

Nguồn: Schmeler KM, Pareja R, Lopez Blanco A, et al. ConCerv: a prospective trial of conservative surgery for low-risk early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2021 Oct;31(10):1317-1325. doi: 10.1136/ijgc-2021-002921. Epub 2021 Sep 7. PMID: 34493587.