Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan và vi-rút viêm gan C (phần 1)

Bs Nguyễn Ngọc Võ Khoa - 

TỔNG QUAN:

Sự xuất hiện của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là một trong những biến chứng nghiêm trọng nhất của nhiễm vi rút viêm gan C (HCV). Gần đây, các loại thuốc kháng vi-rút hiệu quả đã tạo ra đáp ứng vi-rút bền vững (SVR) hoặc chữa khỏi một mục tiêu điều trị thực tế cho hầu hết bệnh nhân HCV mãn tính. Do xu hướng gây khối u của HCV, không có gì ngạc nhiên khi đạt được SVR là hữu ích trong việc ngăn ngừa HCC. Tổng quan này tóm tắt ngắn gọn và thảo luận về các bằng chứng hiện có về mối quan hệ giữa quá trình sinh ung thư gan và việc loại bỏ vi-rút bằng thuốc kháng vi-rút, chủ yếu được chia thành liệu pháp dựa trên thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp và dựa trên interferon (DAA). DAAs đã thay đổi bối cảnh điều trị HCV mạn tính, đạt tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao ngay cả ở những bệnh nhân bị xơ gan tiến triển, với ít chống chỉ định và ít tác dụng phụ. Mặc dù một số báo cáo ban đầu cho rằng điều trị bằng DAA làm tăng khả năng xảy ra HCC, nhưng nhiều nghiên cứu quan sát sau đó đã bác bỏ lý thuyết này. Xác suất tái phát HCC sau khi loại trừ HCV dường như giảm dần theo thời gian sau đáp ứng virus kéo dài. Mặc dù kết quả là ức chế/chữa khỏi vi-rút, những người bị xơ gan vẫn có nguy cơ mắc HCC và cần được theo dõi. Có một nhu cầu đáng kể đối với các dấu hiệu/điểm số để dự đoán nguy cơ HCC lâu dài ở những bệnh nhân mắc bệnh gan liên quan đến HCV đạt được đáp ứng virus kéo dài với thuốc kháng vi rút tác dụng trực tiếp. những người bị xơ gan vẫn có nguy cơ mắc HCC và cần được theo dõi. Có một nhu cầu đáng kể đối với các dấu hiệu/điểm số để dự đoán nguy cơ HCC lâu dài ở những bệnh nhân mắc bệnh gan liên quan đến HCV đạt được đáp ứng virus kéo dài với thuốc kháng vi rút tác dụng trực tiếp. những người bị xơ gan vẫn có nguy cơ mắc HCC và cần được theo dõi. Có một nhu cầu đáng kể đối với các dấu hiệu/điểm số để dự đoán nguy cơ HCC lâu dài ở những bệnh nhân mắc bệnh gan liên quan đến HCV đạt được đáp ứng virus kéo dài với thuốc kháng vi rút tác dụng trực tiếp.

Hình 1.Tác động của điều trị HCV đối với sự phát triển của HCC

Giới thiệu

Virus viêm gan C (HCV) là một vấn đề sức khỏe toàn cầu nghiêm trọng, với khoảng 70 triệu người hiện đang bị nhiễm bệnh. [ 1 , 2 ] Xơ gan hoặc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) liên quan đến HCV dẫn đến cái chết của hơn 350.000 bệnh nhân. [ 3 ] Mặc dù bệnh nhân HCV mãn tính mất khoảng 20 năm để phát triển xơ gan, nhưng chỉ 10 đến 20% số người sẽ bị xơ gan trong thời gian đó. [ 4–6 ] Tuy nhiên, các biến chứng do HCV gây ra, như sự phát triển của HCC, là một quá trình chậm và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như thời gian mắc bệnh và kiểu gen HCV. [ 7 ]Dữ liệu từ các nghiên cứu đoàn hệ phương Tây báo cáo rằng những bệnh nhân bị xơ gan do HCV đã đạt được đáp ứng virus kéo dài có nguy cơ hàng năm gần 2% đối với tiến triển bệnh lâm sàng và 1% đối với sự phát triển HCC. [ 8 ]

Các yếu tố nguy cơ phát triển HCC ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính

Sự xuất hiện của HCC là một trong những biến chứng nghiêm trọng và gây tử vong nhất của bệnh xơ gan liên quan đến HCV. Một khi xơ gan được thiết lập trong bối cảnh của HCV, sự phát triển của HCC xảy ra với tỷ lệ mới mắc là 1–4% hàng năm. [ 9 ] Phần lớn các trường hợp HCC ở các nước phương Tây và 34% trường hợp HCC ở Hoa Kỳ là do nhiễm HCV mạn tính. [ 10 ] Bệnh nhân nhiễm HCV có nguy cơ phát triển HCC cao gấp 15–20 lần, với tỷ lệ mới mắc hàng năm là (1%–4%) ở bệnh nhân xơ gan trong hơn 30 năm. [ 11 ] Trong thập kỷ qua, tử vong do HCC do xơ gan sau viêm gan đã tăng 21,1%, trong khi số ca tử vong do HCC không liên quan đến rượu hoặc HCV vẫn không thay đổi. [12 ] Xơ gan sau viêm gan C chịu trách nhiệm cho 10–20% HCC liên quan đến vi-rút, [ 13 ] trong khi tỷ lệ HCC ở bệnh nhân nhiễm HCV không xơ gan là 1% đến 3% trong 30 năm. [ 14 ] Nguy cơ mắc HCC do HCV dường như có liên quan đến mức độ viêm hoại tử, nhưng không có bằng chứng nào cho thấy mối tương quan giữa tải lượng virus và nguy cơ mắc HCC. [ 15 ]

Liệu pháp kháng vi-rút và nguy cơ phát triển HCC ở bệnh nhân nhiễm HCV mãn tính

Việc loại bỏ HCV bằng cách sử dụng IFNα (Peg-IFNα)/ribavirin (RBV) được pegylated đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ phát triển HCC từ 57–75%. [ 11 ] Tuy nhiên, kết quả của thuốc kháng vi-rút tác động trực tiếp (DAA) đối với sự xuất hiện của HCC vẫn còn gây tranh cãi. [ 16–18 ] Đánh giá này sẽ làm nổi bật tác động của các liệu pháp kháng vi-rút khác nhau đối với nguy cơ phát triển HCC.

HCC trong đồng nhiễm HBV và HIV và các kiểu gen khác nhau của HCV

Biến số chính ảnh hưởng đến nguy cơ HCC trong đồng nhiễm virus viêm gan B (HBV)-HCV là tình trạng sao chép của HBV. Những bệnh nhân đồng nhiễm HBV DNA không phát hiện được có cùng nguy cơ phát triển HCC như những người mới nhiễm HCV. [ 19 ] Trái ngược với những người có HBV và HCV tiềm ẩn, những bệnh nhân HCV có HBV hoạt động nhân lên có tỷ lệ tử vong cao hơn 21% và nguy cơ mắc HCC cao gấp đôi. [ 19 ]

Ngoài ra, so với bệnh nhân HCV, những người đồng nhiễm HIV-HCV có tần suất mắc HCC cao hơn nhiều, thường xảy ra ở độ tuổi trẻ hơn. Sự gia tăng này được giải thích là do sự nhân lên của HCV tăng lên, đáp ứng miễn dịch với HIV giảm đi và xơ gan phát triển nhanh hơn. [ 20 , 21 ] Tuổi cao hơn, xơ gan và số lượng tế bào CD4 hiện tại thấp đều có liên quan đến tỷ lệ HCC cao hơn trong một nghiên cứu bao gồm cả những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV. [ 22 ] Một nhóm lớn bệnh nhân từ hệ thống y tế của Bộ Cựu chiến binh Hoa Kỳ cho thấy kiểu gen 1 và 3 của vi rút HCV có liên quan đến nguy cơ HCC cao hơn 80%. [ 23 ]HCV kiểu gen 6 cũng có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển HCC, mặc dù ít phổ biến hơn ở các nước phát triển. [ 24 ] Ngoài ra, hút thuốc và uống rượu có liên quan đến sự phát triển nhanh hơn của HCC ở những bệnh nhân nhiễm HCV, rất có thể là do stress oxy hóa gia tăng. [ 25 ]

Cơ chế bệnh sinh của HCC mãn tính do HCV gây ra

Quá trình nhiều bước phát triển HCC do HCV gây ra có thể mất từ ​​20 đến 40 năm để hoàn thành. Nó bao gồm một số bước: giới thiệu nhiễm HCV mãn tính, tình trạng viêm mãn tính, phản ứng viêm, xơ hóa gan dần dần, tạo ra các dòng vô tính tân sinh được hỗ trợ bởi những thay đổi di truyền không thể đảo ngược và phát triển các dòng vô tính tân sinh trong môi trường vi mô mô ung thư. [ 26 ] Nghiên cứu lâm sàng chỉ ra ảnh hưởng của các yếu tố virus HCV trong sự phát triển của HCC và sự tiến triển của bệnh. [ 27 ] Protein lõi của virus ức chế các gen ức chế khối u p53, p73 và protein nguyên bào võng mạc (RB1), là chất điều chỉnh tiêu cực của chu kỳ tế bào p21 và kích thích sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS).[ 28–30 ] Ngoài ra, NS3 và NS5A chặn p53, [ 31 , 32 ] trong khi NS5B chặn RB1. [ 33 ] Ngoài ra, các con đường kinase tăng sinh tế bào được kích hoạt bởi lõi HCV, E2, NS5A và NS5B, có liên quan đến hành vi sinh học tích cực hơn của HCC. [ 33 , 34 ] NS5A dẫn đến việc thoát khỏi quá trình chết theo chương trình và điều chỉnh giảm chất ức chế khối u p21. [ 35 , 36 ] U nguyên bào võng mạc và sự suy giảm p53 kết hợp với nhau để thúc đẩy quá trình sinh ung thư. [ 37 ]Các gen protein phi cấu trúc của HCV cũng kích thích biến đổi yếu tố tăng trưởng-beta và kích hoạt các tế bào hình sao ở gan, thúc đẩy quá trình xơ hóa và hình thành HCC. [ 38 ] Các nghiên cứu đã làm sáng tỏ tầm quan trọng của việc kích hoạt con đường interferon, một phản ứng miễn dịch bẩm sinh nổi tiếng đối với nhiễm HCV, trong khả năng miễn dịch chống ung thư. [ 39 ] Các protein của vi-rút hoạt động chống lại các con đường miễn dịch bẩm sinh bằng cách ngăn chặn khả năng miễn dịch bẩm sinh, ức chế các tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) và làm suy yếu các tế bào trình diện kháng nguyên. [ 40–42 ] Bằng chứng lâm sàng cho thấy rằng nhiễm HCV mạn tính làm thay đổi quá trình trao đổi chất do tương tác của nó với chứng nhiễm mỡ và hội chứng chuyển hóa. [ 43 ,44 ] TNF, interferon và viêm mãn tính do HCV đều đóng một vai trò trong phản ứng miễn dịch do vật chủ gây ra. [ 45 ] Sự tích lũy các đột biến có thể chuyển đổi tế bào gan thành tế bào ung thư có liên quan đến các chu kỳ tế bào lặp đi lặp lại; các protein thường bị thay đổi nhất trong HCC là enzyme phiên mã ngược telomerase, protein khối u 53 và b-catenin. [ 46 ] Hình 1 cho thấy một sơ đồ đơn giản về các bước bệnh lý của sự phát triển HCC mãn tính do HCV.

 

Phác đồ kháng vi-rút đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ mắc HCC và các hậu quả xơ gan khác ở bệnh nhân HCV mạn tính. [ 47 ] Trong khoảng 50% và 95% bệnh nhân, tương ứng, liệu pháp dựa trên IFN hoặc DAA có thể tạo ra đáp ứng virus bền vững (SVR). [ 48 , 49 ] SVR có liên quan đến việc giảm hơn 70% nguy cơ HCC, [ 50–52 ] và giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và sự tiến triển của bệnh gan. [ 53 ] Tuy nhiên, một số khác biệt trong việc giảm nguy cơ HCC đã được ghi nhận giữa điều trị HCV với các liệu pháp dựa trên IFN và DAA. Bảng 1tóm tắt kết quả của các nghiên cứu chính đề cập đến hiệu quả của điều trị bằng Peg-IFN và DAA đối với sự xuất hiện và tái phát của HCC.

Trị liệu dựa trên IFN

IFN-α, phân lớp IFN chính được sử dụng trong điều trị HCV, đã được phát hiện là tăng cường hoạt động của các tế bào NK và số lượng tế bào lympho T trợ giúp trong máu, tăng cường phản ứng chống ung thư thông qua cả cơ chế miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. [ 71 ] IFN-γ, có thụ thể biểu hiện chủ yếu trên tế bào gan, cũng đã chứng minh nhiều tác dụng chống ung thư trên mô hình động vật, bao gồm tăng sản xuất và chức năng tế bào T CD8 và tế bào NK. [ 72 ]Cơ chế tác dụng của IFN đối với việc ngăn ngừa quá trình sinh ung thư có lẽ là sự kết hợp của tác dụng kháng vi-rút trực tiếp cũng như tác dụng chống tăng sinh, bao gồm cả việc tạo ra các gen gây chết tế bào theo chương trình thông qua các cơ chế bao gồm nhưng không giới hạn ở việc điều chỉnh lại các chất ức chế khối u, ức chế sự hình thành mạch và điều hòa lại các chất ức chế khối u. đáp ứng miễn dịch chống ung thư. [ 73 ]

Trên lâm sàng, đã chứng minh được khả năng thuyên giảm xơ hóa gan nhờ Peg-IFN. [ 74 ] Sự thuyên giảm quá trình viêm hoại tử nhờ IFN góp phần ức chế sự phát triển của HCC. [ 75 ] Ngoài ra, người ta đã xác nhận rằng sự kết hợp giữa Peg-IFN và ribavirin đã loại bỏ thành công HCV, đây là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối với sự phát triển của HCC. [ 61 ] Tỷ lệ mắc HCC tích lũy ở những bệnh nhân được điều trị bằng IFN sau đáp ứng virus kéo dài sau 5 và 10 năm dao động trong các nghiên cứu tích lũy lần lượt là từ 2,3–8,8% và 3,1–11,1%. [ 76 ]

Mặc dù vậy, một số báo cáo ghi nhận sự xuất hiện của HCC sau một thời gian dài loại bỏ virus. Trong một thử nghiệm đa trung tâm trong tương lai đánh giá tác động lâu dài của liệu pháp dựa trên IFN, các tác giả đã quan sát thấy rằng 50% những người có đáp ứng virus kéo dài đã phát triển HCC có tổn thương gan được phát hiện từ bảy năm trở lên sau khi loại bỏ vi-rút. [ 77 ] Các báo cáo riêng lẻ về HCC phát triển 13 năm sau đáp ứng virus kéo dài cũng đã được xuất bản. [ 78 ] Trong các nghiên cứu đánh giá chế độ điều trị bằng IFN, đáp ứng về virus và sinh hóa sau điều trị thường thấp, đó là lý do tại sao các nghiên cứu với thời gian theo dõi dài hơn 5 năm đã cho thấy tỷ lệ HCC giảm đáng kể ở bệnh nhân HCV mạn tính được điều trị bằng IFN. [ 79 ,80 ] Hầu hết các nghiên cứu theo dõi dài hạn đã báo cáo rằng liệu pháp dựa trên IFN đạt được SVR và giảm nguy cơ HCC xuống 0,5%–1% mỗi năm. [ 81 , 82 ] Tuy nhiên, liệu pháp dựa trên IFN bị hạn chế bởi tỷ lệ SVR thấp (khoảng 40%–50%) và khả năng dung nạp kém ở bệnh nhân xơ gan do có nhiều tác dụng phụ. [ 48 , 83 ]Mặc dù liệu pháp IFN không phải là phương pháp điều trị hiệu quả đối với HCC, nhưng một số báo cáo chỉ ra rằng nó có thể giúp ngăn ngừa tái phát HCC. Ở 178 bệnh nhân được điều trị phối hợp Peg-IFN/ribavirin sau khi được điều trị khỏi bệnh HCC do HCV gây ra, một nghiên cứu đơn trung tâm đã chứng minh tỷ lệ tái phát HCC giảm đáng kể, đặc biệt ở những người đạt được đáp ứng virus kéo dài. [ 84 ]

Một phân tích tổng hợp của 14 nghiên cứu bao gồm 1385 bệnh nhân đã kiểm tra việc sử dụng IFN như liệu pháp bổ trợ sau khi cắt bỏ hoặc cắt bỏ thành công HCC ở bệnh nhân HCV. Các tác giả nhận thấy rằng liệu pháp IFN làm giảm tỷ lệ tử vong (RR 0,44, p <0,01) và giảm tái phát HCC ~30%. [ 85 ] Cũng có một số bằng chứng cơ bản rằng điều trị bằng IFN trước khi phẫu thuật cắt bỏ có thể làm giảm tái phát HCC. [ 59 ] Một số nghiên cứu đã báo cáo tỷ lệ tái phát HCC cao hơn ở bệnh nhân xơ gan sau viêm gan C sau khi điều trị HCC. [ 60 , 86 , 87 ]Các nghiên cứu khác báo cáo tỷ lệ tái phát HCC giảm ở những bệnh nhân HCC liên quan đến HCV được điều trị dựa trên IFN, [ 59 , 87–91 ] trong khi một nghiên cứu khác điều tra tác động của điều trị IFN/RBV không xác định được sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tái phát tích lũy lần đầu của HCC. [ 86 ] Các nghiên cứu liên tục đã kiểm tra tỷ lệ tái phát ở bệnh nhân HCC liên quan đến HCV trong năm thứ hai hoặc sau đó và phát hiện ra rằng liệu pháp dựa trên IFN có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tái phát muộn. [ 60 , 87 , 88 , 92 ] Điều này có thể được giải thích bằng tác dụng ức chế bổ sung của IFN đối với quá trình sinh ung thư gan.[ 93 , 94 ] Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn (HALT-C và EPIC3) đã đánh giá tác động lâu dài của liệu pháp Peg-IFN đối với bệnh nhân xơ gan HCV mạn tính; hầu hết các bệnh nhân được ghi danh là những người không đáp ứng với liệu pháp kháng vi-rút và được điều trị bằng một nửa liều duy trì. Các kết quả lâu dài sau liều duy trì của liệu pháp dựa trên Peg-IFN vẫn chưa có kết luận. [ 95 ] Sau khi giới thiệu DAA, một số nghiên cứu đã so sánh các khía cạnh khác nhau của HCC sau đáp ứng virus kéo dài giữa IFN và DAA. [ 96–98 ] Có ý kiến ​​cho rằng nguy cơ HCC sau đáp ứng virus kéo dài vẫn tồn tại trong các trường hợp tăng áp lực tĩnh mạch cửa và xơ hóa tiến triển. [ 99 ]

 Lược dịch theo Mesdcape  

Chữ viết tắt

• DAA, thuốc kháng siêu vi trực tiếp;
• HCC, ung thư biểu mô tế bào gan; 
• HCV, virus viêm gan C; 
• NAFLD, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu; 
• NK, tế bào giết người tự nhiên; 
• PEG-IFN-α, IFN-α được pegylat hóa;
• RBV, ribavirin;
• ROS, các loại oxy phản ứng; 
• SVR, đáp ứng virus kéo dài.