Cập nhật sự đồng thuận của các chuyên gia về lộ trình điều trị chức năng của bệnh viêm gan B mạn tính

 

Bs CK2 Nguyễn Ngọc Võ Khoa - Khoa Nội Tiêu hóa 

Khái niệm

Nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) tiếp tục là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn trên toàn thế giới. Mất HBsAg có liên quan đến sự thuyên giảm chức năng và cải thiện kết quả lâu dài, và được coi là một "phương pháp chữa bệnh chức năng" (còn được gọi là phương pháp điều trị miễn dịch hoặc lâm sàng) cho viêm gan mạn tính B. Mục tiêu lý tưởng này có thể đạt được bằng cách sử dụng kết hợp tối ưu Phác đồ có thuốc chống siêu vi tác dụng trực tiếp [ví dụ như nucleos (t) ide tương tự (NA)] và điều hòa miễn dịch [ví dụ: pegylated interferon alpha2a (Peg-IFN)] ở những bệnh nhân được chọn lọc với viêm gan mạn tính B và theo sau là Peg-IFN ở những bệnh nhân bị ức chế virus đã được chứng minh là có hiệu quả.

Giới thiệu

Nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) tiếp tục là gánh nặng lớn đối với sức khỏe cộng đồng. Khoảng 240 triệu người trên toàn thế giới bị nhiễm HBV mạn tính, đóng góp vào khoảng 30% bệnh xơ gan và 45% trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Mục tiêu chính của điều trị viêm gan B là cải thiện khả năng sống sót bằng cách ngăn ngừa sự phát triển của bệnh xơ gan liên quan đến HBV, suy gan và HCC.Mất HBsAg có liên quan đến sự thuyên giảm chức năng và cải thiện kết quả lâu dài và là mục tiêu lý tưởng của trị liệu (chữa bệnh chức năng) được đề xuất theo hướng dẫn hiện hành. Tuy nhiên, liệu pháp kháng vi-rút hiện có bao gồm các chất điều hòa miễn dịch [ví dụ: pegylated interferon alpha2a (Peg-IFN)] hoặc thuốc chống siêu vi tác dụng trực tiếp (DAA) [ví dụ như các chất tương tự nucleos (t) ide (NA)] khi được sử dụng một mình có khả năng chữa bệnh hạn chế. Liệu pháp chữa bệnh với mục đích loại bỏ nhiễm HBV dường như không có sẵn trong thập kỷ tới; do đó, có một nhu cầu cấp thiết để tối ưu hóa các liệu pháp hiện tại. Về mặt lý thuyết, việc sử dụng NA và Peg-IFN với các cơ chế hoạt động khác nhau kết hợp với HBV là một cách tiếp cận đầy hứa hẹn để tạo ra tác dụng hiệp đồng và bổ sung và có thể có tầm quan trọng trong các chế độ trị liệu trong tương lai. Dữ liệu tích lũy đã khẳng định lợi thế về virus học và huyết thanh học của chiến lược kết hợp.

Định nghĩa về phương pháp chữa bệnh và những thách thức chính của nó

Định nghĩa về phương pháp chữa bệnh viêm gan mạn tính B:

Sự thành công chưa từng có của liệu pháp kháng vi-rút chữa bệnh viêm gan C mãn tính đã tái hiện việc tìm kiếm phương pháp chữa bệnh viêm gan B.  Hiện nay, ba loại thuốc chữa viêm gan B mãn tính đã được xác định: chữa khỏi hoàn toàn (còn gọi là phương pháp chữa bệnh bằng virus) , chữa bệnh chức năng (còn được gọi là chữa bệnh lâm sàng hoặc miễn dịch) và chữa bệnh một phần. 

Chữa trị tiệt trùng hoàn toàn được định nghĩa là HBsAg huyết thanh không phát hiện được và loại bỏ HBV DNA khỏi huyết thanh và gan, bao gồm DNA vòng tròn hóa trị khép kín (cccDNA) và các đoạn DNA HBV tích hợp, với kết quả xét nghiệm huyết thanh dương tính liên tục để chống HBc hoặc không có kết quả xét nghiệm huyết thanh dương tính với HBc. HBs. Do khả năng tồn tại của cccDNA và thiếu các tác nhân trị liệu hiện đang nhắm mục tiêu cụ thể vào cccDNA, gần như không thể đạt được điều trị khỏi hoàn toàn. Phương pháp điều trị chức năng được định nghĩa là HBsAg và HBV DNA huyết thanh bền vững, không phát hiện được có hoặc không có chuyển đổi huyết thanh thành kháng HBs sau một liệu trình hữu hạn, nhưng với sự tồn tại của cccDNA còn sót lại, kèm theo giải quyết tổn thương gan và giảm nguy cơ xơ gan và HCC. Đây được coi là một biện pháp kiểm soát miễn dịch thành công đối với bệnh viêm gan mạn tính B. Chữa khỏi chức năng là một trạng thái giống như sự thanh thải virus tự phát sau khi nhiễm HBV cấp tính và là mục tiêu lý tưởng của liệu pháp được khuyến nghị theo hướng dẫn hiện hành.  Mục tiêu này có thể đạt được bằng cách sử dụng các chế độ điều trị tối ưu ở những bệnh nhân bị viêm gan mạn tính được chọn lọc. Chữa khỏi bệnh viêm gan B một phần được đặc trưng bởi nồng độ HBV DNA huyết thanh không phát hiện được và mức độ transanase alanine bình thường (ALT) được duy trì sau khi ngừng điều trị, nhưng với HBsAg có thể phát hiện. Mục tiêu điều trị như vậy, mặc dù có thể đạt được, là không thỏa đáng trong thực hành lâm sàng. 

Chữa viêm gan B từ quan điểm về virus học và miễn dịch học:

Cả hai yếu tố virus và vật chủ đều liên quan đến mạn tính HBV. Bộ gen HBV tạo thành một nhiễm sắc thể mini episomal ổn định, được gọi là cccDNA, trong nhân tế bào gan bị nhiễm bệnh và các chuỗi DNA HBV cũng được tìm thấy để tích hợp vào bộ gen của vật chủ, có thể khiến môi trường tế bào dễ dàng nhân lên hơn. điều chế phiên mã HBV.  Chiến lược sao chép và nhân rộng bộ gen phức tạp duy nhất được khai thác bởi HBV cho phép duy trì nhiễm virus. Do nguồn tế bào gan cccDNA ổn định có thời gian bán hủy dài, khả năng tự phục hồi mà không cần sự xâm nhập của virion mới và sự hiện diện phong phú của sự tích hợp DNA HBV trong bộ gen của tế bào chủ, việc chữa trị hoàn toàn là không thể đạt được mục tiêu trị liệu.

Các kết quả của nhiễm HBV dựa trên sự tương tác phức tạp giữa virus và miễn dịch của vật chủ. Phần lớn những người trưởng thành bị nhiễm bệnh cấp tính có thể diệt trừ HBV thông qua các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi mạnh mẽ chống lại virus. Tuy nhiên, trong nhiễm HBV mạn tính, các cơ chế qua trung gian virus góp phần vào hiệu quả hạn chế của phản ứng chống vi-rút. HBV được biết là đã phát triển một số cơ chế để tránh sự kích hoạt các phản ứng chống vi-rút của vật chủ.  Dữ liệu tích lũy đã chứng minh khả năng tiềm tàng của kháng nguyên virus để ngăn chặn phản ứng miễn dịch bẩm sinh và ảnh hưởng đến các chức năng tế bào B đặc hiệu toàn cầu và HBV. Tiếp xúc lâu dài với nồng độ kháng nguyên cao và môi trường vi mô dung nạp trong gan có thể góp phần làm cạn kiệt chức năng hoặc xóa các tế bào T đặc hiệu HBV. 

Mặc dù HBsAg có thể được sản xuất từ ​​cả cccDNA episomal và các đoạn DNA HBV tích hợp, trong đó các yếu tố thiết yếu của gen S cho biểu hiện HBsAg vẫn còn nguyên vẹn, Khác với chữa khỏi hoàn toàn, chữa bệnh bằng chức năng là một mục tiêu thực tế, có thể đạt được mà không cần loại bỏ tuyệt đối cccDNA và HBV DNA tích hợp, nếu HBV có khả năng sao chép được kiểm soát tốt bởi hệ thống miễn dịch chống vi rút của vật chủ. Phương pháp điều trị chức năng cho nhiễm HBV mạn tính thường đòi hỏi phải kiểm soát bộ gen virus và tế bào gan bị nhiễm còn sót lại bằng sự phối hợp hiệu quả của cả miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. Một chiến lược với mục đích tăng cường hoặc khôi phục phản ứng miễn dịch bị khiếm khuyết có thể giúp kiểm soát hiệu quả và, trong trường hợp tốt nhất, để loại bỏ nhiễm HBV. Mặc dù DAA hoặc bộ điều hòa miễn dịch mới đã được khám phá và một số đang được thử nghiệm lâm sàng, liệu pháp chữa bệnh có khả năng loại bỏ cccDNA dường như không có sẵn trong thập kỷ tới, và do đó, cần phải tối ưu hóa các phương pháp điều trị hiện tại để đạt được phương pháp điều trị chức năng. 

Thách thức hiện tại

Hiện nay, chế độ chống vi-rút bao gồm hai nhóm thuốc: chất điều hòa miễn dịch, chẳng hạn như Peg-IFN và thuốc chống vi-rút trực tiếp tác động lên sự nhân lên của virus, chẳng hạn như NA.  Ức chế virus hoàn toàn bền vững, bình thường hóa ALT và cải thiện mô học gan có thể đạt được bằng cách điều trị thời gian hữu hạn bằng Peg-IFN hoặc điều trị duy trì NA. Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút làm giảm đáng kể nhưng không loại trừ nguy cơ phát triển HCC, đặc biệt ở bệnh nhân xơ gan. 

Do sự tiện lợi và khả năng dung nạp tốt của họ, NA đã được sử dụng rộng rãi để điều trị viêm gan B mãn tính Một sự giảm đáng kể nồng độ cccDNA được báo cáo sau khi điều trị NA,  Tuy nhiên, ngay cả những NA ưa thích, bao gồm entecavir (ETV), tenofovir disoproxil fumarate (TDF) và tenofovir alafenamide (TAF), không nhắm trực tiếp vào cccDNA [ 31 ] và hiếm khi đạt được kiểm soát miễn dịch bền vững, điều trị như vậy là một cam kết suốt đời, đặc biệt ở những bệnh nhân âm tính với HBeAg. Một gánh nặng thuốc suốt đời có thể làm giảm sự tuân thủ với liệu pháp NA và dẫn đến mối lo ngại về độc tính. Do đó, có một nhu cầu cấp thiết để đưa ra một giải pháp thay thế an toàn, hiệu quả cho liệu pháp vô thời hạn.

IFN phát huy tác dụng kép, thông qua việc thúc đẩy hoạt động của các tế bào miễn dịch của vật chủ và tạo ra sự sản sinh các gen kích thích interferon (ISGs), mã hóa các protein tác động chống virut trực tiếp.  Hơn nữa, IFN cũng có thể ức chế phiên mã HBV và giảm sản xuất kháng nguyên virut thông qua việc tăng cường sự thoái biến của RNA tiền gen HBV (pgRNA) và các hạt lõi hoặc bằng cách sửa đổi quy định biểu sinh của cccDNA.  Tuy nhiên, thời gian điều trị IFN hữu hạn có thể dẫn đến giảm đáng kể tải lượng HBsAg trong huyết thanh và đáp ứng điều trị lâu bền, chỉ trong một tỷ lệ bệnh nhân.

Không có khả năng loại bỏ HBV cccDNA và HBV DNA tích hợp và phá vỡ khả năng miễn dịch chống lại HBV tạo thành những thách thức chính trong việc chữa khỏi nhiễm HBV mạn tính. NA và Peg-IFN, khi được sử dụng một mình, có tác dụng hạn chế đối với nhóm cccDNA nội bộ và có hành động một phần đối với đáp ứng miễn dịch, do đó chứng tỏ khả năng hạn chế trong việc điều trị chức năng. Peg-IFN thúc đẩy phản ứng miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt là khả năng kháng vi-rút của tế bào NK  nguồn  CD56 , nhưng dẫn đến sự suy giảm bền vững của các tế bào T CD8 + và không cải thiện các phản ứng tế bào T đặc hiệu HBV sớm,  chỉ ra tác dụng phân kỳ qua trung gian của Peg-IFN đối với khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi.  Chỉ riêng NA không ảnh hưởng đến chức năng của các tế bào NK; tuy nhiên, ở những bệnh nhân có ALT tăng cao, LdT đã chứng minh sự phục hồi của các tế bào NK  nguồn  CD56  . Điều trị NA dài hạn với ức chế virus cho thấy sự phục hồi một phần các tế bào T đặc hiệu HBV sau khi mở rộng,  tiết lộ rằng sự suy giảm kháng nguyên có thể cho phép phục hồi các phản ứng tế bào T chức năng. 

Các chất tương tự Nucleos (t) ide và Peg-IFN ảnh hưởng khác nhau đến đáp ứng miễn dịch và ức chế virus qua trung gian trực tiếp giúp tăng cường đáp ứng miễn dịch sau đó với Peg-IFN, cung cấp một lý do cơ học cho sự kết hợp của cả hai loại thuốc tạo ra các hiệu ứng phụ gia hoặc hiệp đồng.  Liệu pháp kết hợp ADV và Peg-IFN có thể khôi phục các tế bào T đặc hiệu HBV ở những bệnh nhân bị mất HBsAg. Trị liệu tuần tự thành công với ETV và Peg-IFN có liên quan đến việc phục hồi sớm các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi và thay đổi biểu hiện của ISG.  Trong quá trình điều trị tuần tự, phục hồi các tế bào NK  nguồn  CD56  

đã góp phần giải phóng HBsAg và cccDNA.  Nói chung, những dữ liệu này nêu bật tầm quan trọng của liệu pháp phối hợp trong điều chế miễn dịch và thanh thải virus.

Lưu ý:

1. Là mục tiêu lý tưởng của liệu pháp chống HBV, phương pháp điều trị chức năng được xác định là HBsAg và HBV huyết thanh không thể phát hiện được có hoặc không có chuyển đổi huyết thanh thành kháng HBs sau một liệu pháp hữu hạn, nhưng với sự tồn tại của cccDNA còn sót lại, kèm theo sự giải quyết tổn thương gan và giảm nguy cơ xơ gan và HCC.
2. Những thách thức lớn trong việc chữa khỏi nhiễm HBV bao gồm thiếu thuốc có sẵn để loại bỏ cccDNA và HBV DNA tích hợp, và không có khả năng khôi phục sự cạn kiệt của miễn dịch bẩm sinh và thích nghi chống lại HBV.
3. Cơ sở lý luận của việc kết hợp các thuốc chống siêu vi tác dụng trực tiếp (ví dụ NA) và chất điều hòa miễn dịch (ví dụ: Peg-IFN) liên quan đến các quan sát rằng hai nhóm thuốc này có tác dụng khác biệt đối với khả năng miễn dịch bẩm sinh và ức chế virus qua trung gian trực tiếp. đáp ứng miễn dịch đối với Peg-IFN.

Chiến lược và lộ trình điều trị

Dữ liệu mới nổi đã xác nhận lợi ích lâm sàng nhất định của một chiến lược điều trị thay thế, liên quan đến việc kết hợp các tác nhân với các phương thức hoạt động khác nhau (như NA kết hợp với Peg-IFN), thông qua khai thác cả cơ chế chống vi rút và điều hòa miễn dịch trực tiếp. Trong thập kỷ qua, nhiều nỗ lực đã được thực hiện để tối ưu hóa các chiến lược kết hợp, cân nhắc lựa chọn thuốc và thời gian quản lý. Có một số cách tiếp cận để quản lý trị liệu kết hợp với chiến lược kết hợp NA và Peg-IFN: de novo; chiến lược kết hợp tuần tự, bao gồm chuyển đổi từ NA sang Peg-IFN (chiến lược 'chuyển sang') hoặc thêm Peg-IFN vào chiến lược NA ổn định ('bổ trợ').

Chiến lược kết hợp De Novo

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng việc sử dụng đồng thời Peg-IFN với LAM hoặc ADV cung cấp tỷ lệ đáp ứng virus điều trị cao hơn nhưng không cải thiện tỷ lệ đáp ứng sau điều trị hoặc kết quả mô học, so với đơn trị liệu bằng Peg-IFN.  Một nghiên cứu sớm chấm dứt ở những bệnh nhân HBeAg dương tính điều trị-ngây thơ chứng minh rằng liệu pháp kết hợp đồng thời với LDT và Peg-IFN dẫn đến một tỷ lệ cao hơn đáp ứng virus và suy giảm lớn hơn nồng độ HBeAg và HBsAg hơn hoặc điều trị một mình; tuy nhiên, nên tránh chế độ kết hợp này vì nó làm tăng nguy cơ mắc bệnh thần kinh ngoại biên nghiêm trọng không mong muốn. ]Một thử nghiệm ngẫu nhiên ở những bệnh nhân HBeAg âm tính điều trị cho thấy rằng điều trị kết hợp với ETV và Peg-IFN đã góp phần ức chế virus học điều trị nhiều hơn nhưng không cải thiện được sự suy giảm và mất HBsAg (4,8%) so với đơn trị liệu bằng Peg-IFN (9,5%) . Một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát gần đây đánh giá mất HBsAg ở cả bệnh nhân ngây thơ điều trị HBeAg dương tính và HBeAg âm tính cho thấy 48 tuần điều trị kết hợp với TDF và Peg-IFN đã dẫn đến sự suy giảm HBsAg điều trị lớn hơn vào cuối điều trị và tỷ lệ mất HBsAg cao hơn (9,1%) sau 24 tuần sau điều trị so với 16 tuần điều trị kết hợp hoặc đơn trị liệu, đặc biệt ở bệnh nhân genotype A. Vào tuần thứ 120, 10,4% bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp phối hợp với TDF và Peg-IFN trong 48 tuần bị mất HBsAg. Một nghiên cứu gần đây ở 26 bệnh nhân nhiễm HBV genotype C đã sử dụng đồng thời cả ETV và Peg-IFN trong 48 tuần cho thấy tỷ lệ mất HBsAg tích lũy trong 5 năm sau khi kết thúc điều trị kết hợp là 15%. 

Chiến lược 'Bổ trợ'

Hiện tại là một chiến lược thay thế, trong đó việc bổ sung Peg-IFN vào liệu pháp NA đang diễn ra ở những bệnh nhân bị ức chế virus, đã chứng minh kết quả đầy hứa hẹn. Một nghiên cứu thí điểm quan sát ở những bệnh nhân đang điều trị bằng miệng ổn định cho thấy rằng sự bổ sung của Peg-IFN gây ra chuyển đổi huyết thanh HBsAg ở 2 trong số 12 bệnh nhân. Một nghiên cứu tiền cứu ở bệnh nhân HBeAg âm tính với HBV DNA bị ức chế hoàn toàn khi điều trị NA lâu dài cho thấy rằng việc bổ sung Peg-IFN trong tối đa 96 tuần đã dẫn đến mất HBsAg và ngừng điều trị NA ở 6 trên 10 bệnh nhân .Nghiên cứu PEGON ở những bệnh nhân dương tính với HBeAg được điều trị bằng ETV hoặc TDF cho thấy rằng liệu pháp bổ sung điều trị bằng Peg-IFN trong 48 tuần dẫn đến tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg cao hơn so với đơn trị liệu NA, mặc dù không có ý nghĩa thống kê. Một nghiên cứu cặp đối xứng hồi cứu ở những người dương tính với HBeAg không đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong khi điều trị ETV dài hạn trước đó cho thấy rằng bổ sung Peg-IFN dẫn đến tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg cao hơn (44%) và hơn thế nữa có khả năng gây mất HBsAg (4%) so với đơn trị liệu ETV (6% và 0%). Phân tích sâu hơn cho thấy rằng mức độ cơ bản thấp của HBsAg <1000 IU / mL và HBsAg giảm ở tuần 12 hơn 0,5 log 10 IU / mL cung cấp tỷ lệ mất HBsAg tối ưu. Nghiên cứu của HERMES đã chứng minh rằng việc bổ sung Peg-IFN vào liệu pháp NA đang diễn ra đã làm giảm đáng kể nồng độ HBsAg ở những bệnh nhân âm tính với HBeAg bị nhiễm HBV genotype D. [Các nghiên cứu Pegan ở những bệnh nhân HBeAg âm tính trên ổn định NA phác đồ với ức chế virus cho thấy ở tuần thứ 96, bổ sung một khóa học 48 tuần của Peg-IFN không dẫn đến một sự gia tăng đáng kể trong mất HBsAg (7,8%) so với đơn trị liệu NA liên tục (3,2%); tuy nhiên, nó đã dẫn đến sự sụt giảm đáng kể về hiệu giá HBsAg. Nghiên cứu ARES ở những bệnh nhân dương tính với HBeAg đã chứng minh rằng 24 tuần điều trị bổ sung Peg-IFN trong điều trị ETV đang diễn ra từ tuần 24 thép48 dẫn đến tỷ lệ mất HBeAg và chuyển đổi huyết thanh cao hơn và dẫn đến sự suy giảm nồng độ HBV DNA và HBsAg cao hơn khi so sánh đơn trị liệu bằng ETV. Ngoài ra, chiến lược bổ trợ này đã xuất hiện để ngăn chặn tái phát sau khi ngừng ETV và do đó có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc ngừng sử dụng NA. 

Chiến lược 'Chuyển sang'

Một số nghiên cứu cho thấy chiến lược 'chuyển sang' có thể gây mất HBsAg kéo dài và cho phép bệnh nhân ngừng điều trị NA. Một nghiên cứu thí điểm một cánh tay cho thấy liệu pháp phối hợp tuần tự với LAM và IFN có thể tạo ra đáp ứng virus kéo dài và chuyển đổi huyết thanh HBs (3/14) ở những bệnh nhân không đáp ứng với IFN đơn thuần.  Nghiên cứu OSST ở những bệnh nhân dương tính với HBeAg, những người duy trì sự ức chế virus học và có nồng độ HBeAg thấp (<100 PEIU / mL) bởi ETV dài hạn cho thấy rằng việc chuyển sang khóa học Peg-IFN 48 tuần hữu hạn đã dẫn đến cao hơn đáng kể tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg và mất HBsAg (8,5%) so với đơn trị liệu ETV tiếp tục. Theo dõi một năm số bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp Peg-IFN tuần tự cho thấy tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg tăng từ 17,7% khi kết thúc điều trị lên 38,7% sau điều trị 1 năm và mất HBsAg được duy trì ở phần lớn bệnh nhân trong quá trình theo dõi điều trị.  Những dữ liệu này phù hợp với những dữ liệu được báo cáo trong một số nghiên cứu trước đây hoặc phá vỡ muộn khi chuyển sang Peg-IFN từ chính quyền NA dài hạn làm tăng tốc hoặc cải thiện sự suy giảm hoặc mất HBsAg. Thời điểm chuyển đổi có thể là một yếu tố then chốt quyết định kết quả điều trị. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, 21 tuần điều trị trước khi điều trị bằng ETV sau một khóa điều trị kéo dài 48 tuần của Peg-IFN đã không chứng minh được sự vượt trội về đáp ứng điều trị so với đơn trị liệu bằng Peg-IFN ở bệnh nhân dương tính với HBeAg.  Một nghiên cứu tiền cứu ở những bệnh nhân dương tính với HBeAg đã đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong quá trình điều trị ETV trước đó cho thấy 6 trong số 41 (15%) bệnh nhân chuyển sang dùng liệu pháp Peg-IFN trong 48 tuần đã mất HBsAg sau 24 tuần điều trị. Nghiên cứu SWITCH MỚI khám phá thời gian điều trị tối ưu của điều trị bằng Peg-IFN với chiến lược chuyển đổi ở những bệnh nhân dương tính với HBeAg bị mất HBeAg với điều trị NA trước đó đã chứng minh rằng tỷ lệ mất HBsAg có thể được tăng cường bằng cách mở rộng điều trị bằng Peg-IFN từ 48 (14,4%) đến 96 tuần (20,7%), mặc dù không có ý nghĩa thống kê. 

Phương pháp tốt nhất để điều trị kết hợp

Một phân tích tổng hợp gần đây của 24 thử nghiệm liên quan đến trị liệu kết hợp với IFN và NA đã chứng minh rằng chiến lược 'trải nghiệm NA' có hiệu quả hơn chiến lược 'de novo' trong việc gây ra mất HBsAg cho bệnh nhân CHB ở tuần 48 hoặc 52 (11% so với số 8%). Hơn nữa, tỷ lệ mất HBsAg gộp vào tuần 48 hoặc 52 là 14% ở những bệnh nhân sử dụng chiến lược 'chuyển sang', cao hơn đáng kể so với tỷ lệ 8% cho bệnh nhân được chỉ định cho chiến lược 'bổ trợ'. Một nghiên cứu hồi cứu ở những bệnh nhân HBeAg âm tính được điều trị bằng ETV cho thấy cả điều trị 'chuyển sang' điều trị bằng Peg-IFN (9%) và điều trị 'bổ sung' (15%) dẫn đến tỷ lệ mất HBsAg cao hơn đáng kể so với đơn trị liệu ETV (0 %). Tỷ lệ đáp ứng (HBsAg giảm> 1 log IU / mL) trong các nhánh đơn trị liệu chuyển đổi, bổ sung và ETV lần lượt là 60%, 40% và 2%, vào tuần 48. Một nghiên cứu phi thương mại ở những bệnh nhân được điều trị NA âm tính với HBeAg âm tính không phát hiện được cho thấy HBsAg giảm> 1 log IU / mL đã được quan sát thấy ở 8 trên 10 bệnh nhân chuyển sang điều trị bằng Peg-IFN và ở 2 trong số 11 bệnh nhân sử dụng bổ sung Peg-IFN trị liệu, cho thấy rằng chiến lược chuyển sang có thể vượt trội hơn chiến lược bổ trợ trong việc giảm hiệu giá HBsAg. Người ta đưa ra giả thuyết rằng việc chấm dứt NA trong chiến lược chuyển đổi có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch của vật chủ có thể giúp tăng cường hiệu quả của Peg-IFN. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát (SWAP) đang diễn ra, bệnh nhân được điều trị bằng điều trị NA dài hạn được chỉ định bổ sung hoặc chuyển sang Peg-IFN trong 48 tuần hoặc tiếp tục điều trị NA. Phân tích sơ bộ cho thấy tổn thất HBsAg tổng thể cao hơn ở cả add-on (9.0%) và switch-to (8,9%) so với nhóm chứng (0%), trong khi nhánh chuyển đổi có tỷ lệ tái phát virus cao hơn đáng kể (30,2%) so với nhóm chứng (30,2%) 3,3%) và nhánh bổ trợ (2,0%), tương ứng. Đáng chú ý là nghiên cứu này đã ghi nhận một nhóm bệnh nhân bị xơ gan được bù có nguy cơ tái phát cao sau khi ngừng điều trị NA.

Mặc dù khó có thể đưa ra kết luận chắc chắn từ các nghiên cứu này về chiến lược kết hợp nào sẽ có lợi nhất, vì Peg-IFN gây ra kích hoạt miễn dịch bẩm sinh có lợi trực tiếp từ việc ức chế sao chép HBV, điều trị NA thường cần vài tháng để ức chế hoàn toàn HBV và năm để giảm mức độ HBsAg, cuối cùng cho phép phục hồi một phần các phản ứng tế bào T đặc hiệu HBV. Có thể hình dung rằng sự lựa chọn thuốc (NA mạnh với Peg-IFN), lịch trình thời gian điều trị (NA dẫn đầu sau đó là Peg-IFN) và lựa chọn bệnh nhân (với virut huyết ức chế ổn định và kháng nguyên virus thấp) có thể là vấn đề quan trọng các yếu tố trong việc xác định hiệu quả.

Lộ trình hướng tới phương pháp điều trị chức năng bằng cách kết hợp DAA và điều hòa miễn dịch

Mức HBsAg định lượng ban đầu và điều trị sớm có thể dự đoán bệnh nhân nào có khả năng bị mất HBsAg cao nhất khi điều trị bằng Peg-IFN và xác định tập hợp con của những bệnh nhân có thể hưởng lợi từ việc điều trị kéo dài. Cả nghiên cứu OSST và nghiên cứu SWITCH MỚI đều chứng minh rằng sự kết hợp giữa mất HBeAg và HBsAg <1500 IU / mL tại thời điểm chuyển đổi có liên quan đến xác suất mất HBsAg cao (22,2% -26,5%) vào tuần 48 sau tuần tự Peg-IFN điều trị, trong khi mức HBsAg ≥ 1500 IU / mL có liên quan đến tỷ lệ mất HBsAg thấp (1,6% -3,8%). Hơn nữa, những bệnh nhân có nồng độ HBsAg <200 IU / mL ở tuần 12 hoặc 24 có nguy cơ mất HBsAg cao nhất ở tuần 48 (48,9% -77,8%). Ngược lại, những người có nồng độ HBsAg ≥1500 IU / mL ở tuần 12 hoặc ≥200 IU / mL ở tuần 24 có cơ hội tối thiểu để mất HBsAg (0% -1,7%); do đó, dừng điều trị bằng Peg-IFN có thể được xem xét. Phù hợp với những dữ liệu này, một nghiên cứu gần đây điều tra 'chuyển sang' Peg-IFN như một chiến lược để ngăn chặn NA cũng cho thấy những bệnh nhân có HBsAg <1500 IU / mL ban đầu có 20% khả năng bị mất HBsAg, trong khi HBsAg <500 IU / mL là yếu tố dự báo tốt nhất cho mất HBsAg (50%). Do đó, chúng tôi đề xuất một lộ trình tích hợp các chiến lược của liệu pháp điều trị cơ bản và đáp ứng dựa trên động lực học HBsAg để điều trị kết hợp tuần tự với DAA (ví dụ ETV) và điều hòa miễn dịch (ví dụ: Peg-IFN) (Hình 1). Theo lộ trình này, những bệnh nhân được tối ưu hóa với mức độ HBsAg và HBeAg cơ bản thấp có nhiều khả năng đạt được phương pháp điều trị lâm sàng bằng liệu pháp Peg-IFN tuần tự, được hỗ trợ bởi một số nghiên cứu gần đây. Nghiên cứu nỗ lực ở những bệnh nhân bị mất HBeAg khi điều trị ETV dài hạn cho thấy rằng việc chuyển sang điều trị kết hợp với IFN cộng với IL-2 tái tổ hợp và vắc-xin điều trị dẫn đến tỷ lệ mất HBsAg cao hơn (9,38%) so với chuyển sang dùng IFN đơn thuần hoặc tiếp tục Đơn trị liệu bằng ETV, đặc biệt ở những người có nồng độ HBsAg ban đầu thấp <1500 IU / mL (27,3%). Hiện nay, một số nghiên cứu ở những bệnh nhân được tối ưu hóa có khả năng chữa khỏi chức năng cao hơn có thể xác nhận hiệu quả có lợi của chiến lược hướng dẫn cơ bản. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát cho thấy ở những bệnh nhân bị ức chế virus được điều trị NA với HBsAg thấp (<2000 IU / mL), chuyển sang dùng liệu pháp Peg-IFN trong 60 tuần từ chế độ NA ổn định sẽ thúc đẩy mất HBsAg (32,6%) và chuyển đổi huyết thanh HBsAg (27,9%) khi kết thúc điều trị.  Một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (Neo) ở những bệnh nhân có nồng độ HBsAg thấp (<3000 IU / mL) cho thấy liệu pháp phối hợp tuần tự với Peg-IFN có hoặc không có GM-CSF dẫn đến tỷ lệ mất HBsAg cao hơn đáng kể (21,1% - 27,78%) và chuyển đổi huyết thanh HBsAg (19,44% -21,21%) so với ETV đơn thuần (0%). Nghiên cứu I CURE đã khám phá hiệu quả của điều trị Peg-IFN tuần tự ở những bệnh nhân có kinh nghiệm NA với HBsAg mức độ thấp (<1000 IU / mL) và HBeAg âm tính. Trong nghiên cứu này, 66,67% bệnh nhân đạt được điều trị lâm sàng. Sau khi ngừng điều trị, 80% bệnh nhân duy trì đáp ứng hoàn toàn vào tuần thứ 24 theo dõi. Trong nghiên cứu PYRAMID nhằm xác minh chiến lược điều trị theo hướng đáp ứng, bệnh nhân dương tính với HBeAg, đã đạt được sự ức chế virus với HBsAg <5000 IU / mL và HBeAg <100 PEIU / mL của NA, đã nhận được 24 tuần bổ sung Peg-IFN điều trị, hơn những bệnh nhân có HBsAg <200 IU / mL ở tuần 24 tiếp tục điều trị kết hợp trong 24 tuần nữa; những người có HBsAg ≥ 200 IU / mL được chọn ngẫu nhiên để điều trị kết hợp hoặc NA đơn độc trong 24 tuần. Đối với bệnh nhân có HBsAg <200 IU / mL ở tuần 24, 56,5% bị mất HBsAg ở tuần 72, trong khi nếu mức HBsAg là 200 IU / mL ở tuần 24, chỉ có 4,5% bệnh nhân tiếp tục điều trị kết hợp và không có bệnh nhân nào tiếp tục điều trị kết hợp dừng Peg-IFN ở tuần 24 đã mất HBsAg. [ Những dữ liệu này xác nhận rằng chiến lược điều trị theo hướng đáp ứng với HBsAg <200 IU / mL vào tuần 24 có thể giúp xác định bệnh nhân nào sẽ được hưởng lợi từ việc tiếp tục điều trị kết hợp.

Hình 1.

Lộ trình điều trị kết hợp tuần tự với các thuốc chống siêu vi tác dụng trực tiếp (DAAs) [EG nucleos (T) ide analog (NAs)] và immunomodulators (EG pegylated interferon). BGT, liệu pháp điều trị cơ bản; DAA, thuốc kháng vi-rút trực tiếp; Kháng nguyên HBeAg, HBV; Kháng nguyên bề mặt HBsAg, HBV; RGT, liệu pháp điều trị đáp ứng

Lưu ý:

1. Việc lựa chọn thuốc (DAA mạnh, ví dụ ETV với chất điều hòa miễn dịch, ví dụ như Peg-IFN), lịch trình thời gian điều trị (DAA dẫn đầu, ví dụ NA, sau đó là điều hòa miễn dịch, ví dụ như Peg-IFN) và lựa chọn bệnh nhân (với tình trạng nhiễm virut ổn định và thấp kháng nguyên virus) có thể là yếu tố quyết định trong việc xác định hiệu quả của liệu pháp phối hợp.
2. Trị liệu kết hợp tuần tự bằng cách sử dụng ETV trước tiên là sau đó là Peg-IFN theo cách 'chuyển sang' hoặc 'bổ sung' cho thấy kết quả đầy hứa hẹn ở những bệnh nhân bị ức chế DNA HBV bởi NA, đặc biệt ở những người bị mất HBeAg và hiệu giá HBsAg thấp .
3. Lộ trình tích hợp các chiến lược của liệu pháp điều trị cơ bản và đáp ứng dựa trên động lực học HBsAg có thể hướng dẫn quyết định điều trị về liệu pháp phối hợp tuần tự với DAA (ví dụ ETV) và bộ điều hòa miễn dịch (ví dụ: Peg-IFN).
4. Đường cơ sở thấp (<1500 IU / mL) cùng với mất HBeAg trong DAA như ETV và nồng độ HBsAg định lượng điều trị sớm (<200 IU / mL) có thể dự đoán bệnh nhân nào có khả năng mất HBsAg cao nhất khi kết hợp tuần tự điều trị miễn dịch (ví dụ như điều trị bằng Peg-IFN).
5. Những cá nhân có nồng độ HBsAg ≥1500 IU / mL ở tuần 12 hoặc ≥200 IU / mL ở tuần 24 có cơ hội tối thiểu để mất HBsAg; do đó, dừng liệu pháp Peg-IFN hoặc điều trị thay thế có thể được xem xét.

Theo dõi và theo dõi lâu dài

Trong hành trình dài điều trị đến chữa bệnh chức năng, cần theo dõi thường xuyên và theo dõi chặt chẽ. Nhu cầu sinh thiết gan giới hạn việc sử dụng phương pháp định lượng cccDNA nội khối và tổng mức HBV DNA nội khối trong thực hành lâm sàng. Do đó, các dấu hiệu thay thế không xâm lấn của đáp ứng điều trị được yêu cầu.

Dự đoán và giám sát

Mức độ HBsAg trong huyết thanh có liên quan đến sự phiên mã hoạt động của cccDNA hoặc dịch mã RNA thông tin. Nồng độ HBsAg định lượng ban đầu và điều trị sớm là một dấu ấn sinh học được thiết lập tốt để dự đoán mất HBsAg sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg. [ Ngay cả đối với những người mang HBsAg không hoạt động với hiệu giá HBsAg ban đầu <1000 IU / mL, 44,7% trong số này nhận được một khóa học Peg-IFN trong 96 tuần hoặc kết hợp với mất HBsAg đạt được.  Cách tiếp cận của liệu pháp điều trị đáp ứng bao gồm HBsAg <1500 IU / ml hoặc HBV DNA <10  bản sao / mL vào tuần thứ 24 sẽ giúp xác định bệnh nhân sẽ được hưởng lợi từ việc điều trị bằng phương pháp Peg-IFN.  Ngoài ra, định lượng HBsAg khi kết thúc điều trị có thể dự đoán nguy cơ tái phát sau khi điều trị bằng chức năng đã đạt được. Một nghiên cứu dựa trên đoàn hệ lớn cho thấy những bệnh nhân có ALT bình thường kéo dài sau khi huyết thanh HBeAg có tỷ lệ huyết thanh HBsAg cao (70,3%) sau 20 năm sau khi huyết thanh HBeAg. 

Mức kháng HBc cơ bản có thể là một dấu ấn sinh học mới để dự đoán đáp ứng điều trị trong khi điều trị bằng thuốc kháng vi-rút với NA hoặc Peg-IFN ở bệnh nhân dương tính với HBeAg. Định lượng nồng độ kháng HBc dự đoán đáng kể huyết thanh HBV DNA và HBsAg huyết thanh không phát hiện được ở bệnh nhân ngây thơ, điều trị HBeAg âm tính.  Mức kháng nguyên liên quan đến viêm gan B (HBcrAg), bao gồm kháng nguyên lõi HBV (HBcAg), HBeAg và protein trước 22-kDa,  cho thấy mối tương quan tốt với mức độ cccDNA nội nhãn. Khi kết hợp với mức độ HBsAg, mức độ HBcrAg có thể giúp dự đoán nguy cơ tái phát sau khi ngừng điều trị. HBV RNA huyết thanh được đóng gói RNA tiền gen và có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học tiềm năng phản ánh sự phiên mã hoạt động của cccDNA nội sọ.  HBV RNA huyết thanh có thể đóng vai trò là yếu tố tiên đoán sớm chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong khi điều trị bằng thuốc kháng vi-rút và là yếu tố dự báo tiềm năng của sự phục hồi của virus và rút tiền sau điều trị đảo ngược HBsAg. 

Trước khi bắt đầu trị liệu kết hợp dựa trên Peg-IFN, cần phải đo các thông số cơ bản chính, chẳng hạn như HBsAg định lượng, nồng độ HBV DNA, HBeAg và các dấu hiệu sinh hóa, siêu âm gan và siêu âm thoáng qua, chức năng tuyến giáp, kháng thể tự miễn, kháng thể kiểm tra và xét nghiệm chẩn đoán thông thường để loại trừ các bệnh khác bao gồm tiểu đường, tăng huyết áp hoặc bệnh phổi, có ý nghĩa trong việc xác định liệu pháp thích hợp và dự đoán đáp ứng điều trị. Việc theo dõi các thông số nêu trên phải được thực hiện định kỳ để đánh giá các tác dụng phụ và hiệu quả trong quá trình điều trị, điều này rất cần thiết để đánh giá mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ và liệu có đáp ứng với trị liệu hay không.

Theo dõi lâu dài

Ở những bệnh nhân bị mất HBsAg hoặc chuyển đảo huyết thanh, nên tái khám định kỳ một lần trong 3 tháng đầu và khoảng thời gian của các lần tái khám có thể được kéo dài dần cho những bệnh nhân không có đảo ngược HBsAg sau 6 tháng. Nếu có bất kỳ sự tái phát được phát hiện trong quá trình theo dõi, rút ​​lui vẫn có hiệu quả.

Sự đảo ngược DNA HBsAg và HBV vẫn có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị mất HBsAg do giảm khả năng kiểm soát miễn dịch nhiễm HBV. Bệnh nhân bị mất HBsAg nên được đánh giá về mức độ HBsAg, HBV DNA và ALT định lượng hàng năm.

Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng mặc dù mất HBsAg có thể làm giảm đáng kể nguy cơ mắc HCC và các biến cố gan, HCC vẫn có thể phát triển ở một tỷ lệ bệnh nhân CHB sau khi mất HBsAg, ngay cả ở những người không bị xơ gan. Cần chú ý kỹ hơn cho những bệnh nhân bị xơ gan đã thành lập, trên 50 tuổi tại thời điểm mất HBsAg, giới tính nam và tiền sử gia đình HCC. 

Bệnh nhân bị xơ hóa hoặc xơ gan tiến triển mất HBsAg nên được theo dõi HCC cứ sau 6 tháng bằng siêu âm, siêu âm, thậm chí CT hoặc MRI và để điều trị giãn tĩnh mạch thực quản bằng phương pháp nội soi. Bệnh nhân có các đồng yếu tố trước đó cho bệnh gan, chẳng hạn như uống rượu, béo phì và / hoặc tiểu đường loại 2, NASH hoặc NAFLD, có thể xác định rằng cần đánh giá thêm.

Một nghiên cứu gần đây cho thấy nguy cơ biến cố gan và tử vong liên quan đến gan là tương tự ở những bệnh nhân bị ức chế virus hoàn toàn và mất HBsAg. Điều này có thể gợi ý rằng hoại tử gan và chấn thương là nguyên nhân chính của các sự kiện gan. Sự hiện diện của xơ gan vẫn là một yếu tố nguy cơ chính cho các sự kiện gan và tử vong liên quan đến gan ở bệnh nhân. Do đó, việc theo dõi nồng độ HBV DNA và ALT sau khi mất HBsAg nên tiếp tục.

Bệnh nhân HBsAg âm tính và chống HBc dương tính được dùng thuốc ức chế miễn dịch và hóa trị liệu chống khối u có nguy cơ tái hoạt động HBV.  Cần đánh giá mức độ ALT, HBV DNA và HBsAg trước khi bắt đầu các phương pháp điều trị như vậy và được theo dõi chặt chẽ trong và sau điều trị.

Lưu ý:

1. Trước khi bắt đầu liệu pháp phối hợp điều hòa miễn dịch (ví dụ: Peg-IFN), việc đo các thông số cơ bản chính bao gồm các hiệu giá HBsAg là cần thiết để hướng dẫn quyết định điều trị và dự đoán hiệu quả và an toàn. Giám sát phải được thực hiện định kỳ để đánh giá các tác dụng phụ và hiệu quả trong quá trình điều trị.
2. Theo dõi tái kích hoạt HBV, HCC và các sự kiện về gan là cần thiết.

Triển vọng tương lai

Những hạn chế của các lựa chọn điều trị có sẵn cho viêm gan B và cơ chế miễn dịch và virus học duy nhất liên quan đến mạn tính HBV làm cho việc chữa trị hoàn toàn nhiễm HBV trở thành mục tiêu điều trị khó nắm bắt. Kiểm soát HBV hoàn toàn không chỉ phụ thuộc vào sự ức chế virus kéo dài mà còn phụ thuộc vào việc tạo ra đáp ứng miễn dịch chống vi rút hiệu quả. Nỗ lực phát triển DAA nhắm vào các bước khác nhau của vòng đời HBV, bao gồm cả HBV (chất ức chế NTCP), sản xuất và xử lý HBV cccDNA (chất ức chế cccDNA), sao chép virus và biểu hiện protein virus (bộ điều chỉnh lắp ráp capsid, can thiệp RNA, polyme axit nucleic, v.v. ) và các can thiệp điều hòa miễn dịch thúc đẩy miễn dịch bẩm sinh qua trung gian cytokine và khôi phục miễn dịch thích nghi đang được tiến hành, và một số đã bước vào đánh giá lâm sàng tiền lâm sàng và / hoặc sớm. Với các phương pháp điều trị mới dự kiến ​​sẽ có sẵn trong tương lai gần, sự kết hợp giữa DAA với các chất điều hòa miễn dịch có thể giúp khôi phục lại các phản ứng miễn dịch của vật chủ và loại bỏ cccDNA, cuối cùng dẫn đến việc chữa khỏi hoàn toàn nhiễm HBV.

Nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào các vấn đề chưa được giải quyết và nhu cầu chưa được đáp ứng

1. Nhiều nghiên cứu được bảo đảm để xác nhận giá trị tiên đoán của dấu ấn sinh học miễn dịch và virus học đối với phương pháp chữa bệnh và điều trị thất bại.
2. Các nghiên cứu xác nhận trong tương lai cũng cần thiết để xác minh lộ trình đề xuất cho liệu pháp phối hợp tuần tự với DAA (ví dụ NA) và bộ điều hòa miễn dịch (ví dụ: Peg-IFN).
3. Cần đánh giá độ bền lâu dài của mất HBsAg sau khi hoàn thành điều trị hữu hạn và xác định các dấu hiệu dự đoán đáp ứng điều trị lâu bền.
4. Các nghiên cứu theo dõi dài hạn cũng là cần thiết để đánh giá nguy cơ và dự đoán của HCC và các sự kiện gan sau khi điều trị chức năng đạt được bằng liệu pháp phối hợp.
5. Những thách thức trong việc chữa khỏi bệnh viêm gan B mãn tính vẫn còn rất nan giải, trong khi việc phát triển DAA mới với các mục tiêu mới trong vòng đời HBV hoặc bộ điều hòa miễn dịch để khôi phục đáp ứng miễn dịch chống lại HBV là rất cần thiết.

(Nghiên cứu của nhóm tác giả : Tần Ninh; Di Vũ; Gui-Qiang Wang; Hồng Ren; Tử-Lương Cao; Bành Hồ; Mei-Fang Han; Yan Wang; Ôn-Hồng Trương; Phong-Min Lu; Fu-Sheng Wang)

Lược dịch theo Medscape - J Viral Hepat. 2019; 26 (10): 1146-1155.