Bs Lê Trung Nghĩa - TTUB

CHUYÊN ĐỀ: UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN KHÔNG RÕ NGUỒN GỐC

(PHẦN 1)

Ung thư không rõ nguồn gốc (CUP) là một bệnh lý lâm sàng tương đối phổ biến, chiếm khoảng 2% tổng số các bệnh ung thư xâm lấn . CUP được chẩn đoán ở những bệnh nhân mắc ung thư di căn nhưng không xác định được vị trí nguyên phát về mặt giải phẫu trong quá trình đánh giá ban đầu toàn diện. Ung thư từ nhiều vị trí nguyên phát với sinh học khác nhau được tìm thấy ở những bệnh nhân mắc ung thư. Ở nhiều bệnh nhân mắc ung thư chưa rõ nguyên phát, các phương pháp chẩn đoán được cải tiến như xét nghiệm phân loại ung thư phân tử (MCCA; còn được gọi là xét nghiệm hồ sơ biểu hiện gen) và nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) có thể dự đoán vị trí khởi phát của khối u. Tuy nhiên, bệnh nhân mắc ung thư chưa rõ nguyên phát vẫn là một nhóm lâm sàng riêng biệt vì vị trí nguyên phát về mặt giải phẫu thường không được phát hiện trong quá trình diễn tiến lâm sàng.

Trong đó ung thư biểu mô tuyến không rõ nguồn gốc chiếm khoảng 70% các trường hợp ung thư không rõ nguồn gốc (CUP). Trong các loạt khám nghiệm tử thi, mặc dù những bệnh ung thư này có thể phát sinh từ nhiều vị trí khối u nguyên phát khác nhau, nhưng các vị trí nguyên phát được xác định thường xuyên nhất là phổi, tuyến tụy, đường mật và thận, chiếm khoảng hai phần ba số trường hợp. Ung thư biểu mô tuyến vú và tuyến tiền liệt ít được xác định khi khám nghiệm tử thi, mặc dù đây là những bệnh ung thư phổ biến nhất ở nữ giới và nam giới tương ứng. Không thể xác định được vị trí nguyên phát ở 20 đến 30% bệnh nhân. Tuy nhiên, các khối u nguyên phát rất nhỏ cần nhiều lát cắt để xác định bằng kính hiển vi có thể bị bỏ sót khi khám nghiệm tử thi. Các loạt khám nghiệm tử thi bao gồm những bệnh nhân không được đánh giá bằng các phương pháp hình ảnh hiện đại như chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cắt lớp phát xạ positron (PET), và do đó dữ liệu được công bố có thể không phản ánh chính xác quần thể bệnh nhân hiện đại mắc ung thư biểu mô tuyến không rõ nguồn gốc.

Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến không rõ nguồn gốc tăng theo tuổi. Biểu hiện lâm sàng được xác định bởi vị trí di căn của khối u, thường là nhiều vị trí và thường bao gồm gan, phổi, hạch bạch huyết và xương. Nhiều bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến không rõ nguồn gốc có di căn lan rộng và tình trạng sức khỏe kém khi được chẩn đoán. Tiên lượng đối với hầu hết các bệnh nhân này là xấu, mặc dù điều này bị ảnh hưởng bởi loại ung thư biểu mô tuyến, vị trí di căn, mức độ lan rộng của khối u, tình trạng sức khỏe và phương pháp điều trị bệnh.

ĐÁNH GIÁ CHẨN ĐOÁN

Hầu hết các xét nghiệm lâm sàng cần thiết lẽ ra đã được thực hiện trong quá trình chẩn đoán ung thư không rõ nguồn gốc (CUP). Các xét nghiệm này bao gồm khai thác bệnh sử và khám thực thể kỹ lưỡng, xét nghiệm công thức máu toàn bộ, xét nghiệm nước tiểu, xét nghiệm sinh hóa huyết thanh cơ bản và chụp CT có thuốc cản quang hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI) có thuốc cản từ gadolinium vùng ngực, bụng và khung chậu. Ở nam giới, cần bao gồm khám tuyến tiền liệt và đo nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) trong huyết thanh. Ở nữ giới, cần bao gồm khám vùng chậu và chụp nhũ ảnh. Ngoài ra, bệnh nhân cần được đánh giá lâm sàng chuyên sâu về bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào gợi ý ung thư di căn.

Ở các nhóm bệnh nhân cụ thể, một số nghiên cứu lâm sàng bổ sung rất hữu ích trong việc xác định vị trí giải phẫu ban đầu:

● Ở phụ nữ có biểu hiện lâm sàng gợi ý ung thư vú di căn (ví dụ: hạch nách to), nên thực hiện chụp cộng hưởng từ vú (MRI) ngay cả khi chụp nhũ ảnh bình thường. Nhuộm mô miễn dịch (IHC) trên mẫu sinh thiết có thể phát hiện sự biểu hiện của các dấu ấn đặc hiệu của ung thư vú, chẳng hạn như thụ thể estrogen và progesterone, mammaglobin và protein dịch nang ống dẫn sữa.

● Nội soi đại tràng nên được thực hiện ở những bệnh nhân có di căn trong ổ bụng, có mô học điển hình của ung thư đường tiêu hóa dưới và có kết quả nhuộm mô miễn(IHC) điển hình (cytokeratin 20 [CK20] dương tính, cytokeratin 7 [CK7] âm tính, yếu tố phiên mã homeobox kiểu đuôi 2 [CDX-2] dương tính) hoặc chẩn đoán bằng xét nghiệm phân loại ung thư phân tử (MCCA) cho thấy vị trí khởi phát là ung thư đại trực tràng.

● Ở nam giới có biểu hiện lâm sàng gợi ý ung thư tuyến tiền liệt di căn (ví dụ: di căn xương dạng tạo xương), nhuộm mô để phát hiện PSA đôi khi có thể chẩn đoán được ngay cả khi nồng độ PSA trong huyết thanh không tăng cao.

Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) là một quy trình chẩn đoán giai đoạn tiêu chuẩn bổ sung có thể hữu ích trong một số trường hợp nhất định. Trong một số loạt nghiên cứu hồi cứu, PET đã xác định được vị trí nguyên phát ở khoảng 40% bệnh nhân. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu tiền cứu duy nhất hiện có, PET không vượt trội hơn so với CT. Do đó, việc sử dụng PET nên được hạn chế trong việc đánh giá bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng cụ thể (ví dụ: những người bị ung thư biểu mô vảy ở hạch bạch huyết cổ hoặc có một di căn duy nhất). Mặc dù không liên quan đến đánh giá chẩn đoán, chụp PET cũng hữu ích để theo dõi đáp ứng điều trị ở bệnh nhân có di căn chủ yếu ở xương.

Không nên thực hiện các xét nghiệm hình ảnh và nội soi toàn diện vì những xét nghiệm này hiếm khi phát hiện được vị trí tổn thương chính ở bệnh nhân không có triệu chứng, và có thể gây nhầm lẫn do kết quả dương tính giả.

Các dấu ấn sinh học khối u trong huyết thanh truyền thống (kháng nguyên phôi thai ung thư [CEA], kháng nguyên ung thư (CA 19-9, CA 15-3, CA 125) nhìn chung không hữu ích trong chẩn đoán hoặc tiên lượng bệnh. Tuy nhiên, nồng độ của chúng thường tăng cao và có thể hữu ích trong việc theo dõi đáp ứng điều trị.

ĐÁNH GIÁ BAN ĐẦU MẪU KHỐI U

Cách tiếp cận chung: Ung thư không rõ nguồn gốc (CUP) theo định nghĩa là một khối u di căn mà việc đánh giá trước điều trị không tiết lộ được vị trí nguyên phát về mặt giải phẫu. Trong trường hợp nghi ngờ CUP, nên thực hiện sinh thiết tại vị trí dễ tiếp cận nhất, tốt nhất là sử dụng sinh thiết kim lõi hoặc sinh thiết cắt bỏ để thu được đủ mô cho tất cả các nghiên cứu cần thiết. Ung thư biểu mô tuyến thường có thể được phân biệt với các loại mô học khác bằng cách kiểm tra dưới kính hiển vi quang học. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) và các nghiên cứu bổ sung nên được hướng dẫn bởi mô học của khối u. Sau đó, việc điều trị nên được tiến hành dựa trên kết quả của các đánh giá này.

Kính hiển vi quang học: Chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến thường dựa trên việc xác định các cấu trúc tuyến được hình thành bởi các tế bào tân sinh. Những đặc điểm này đều có ở tất cả các loại ung thư biểu mô tuyến, và vị trí của khối u nguyên phát thường không thể xác định được bằng kính hiển vi quang học. Mặc dù một số đặc điểm hình thái có thể liên quan đến một loại khối u cụ thể (ví dụ: đặc điểm dạng nhú với ung thư buồng trứng và tế bào hình nhẫn với ung thư dạ dày), nhưng nhìn chung chúng không đủ đặc hiệu để đưa ra chẩn đoán xác định.

Chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa thường được đưa ra khi chỉ thấy sự hình thành tuyến tối thiểu trong quá trình kiểm tra mô học hoặc ở những khối u thiếu sự biệt hóa tuyến nhưng lại nhuộm dương tính với chất nhầy. Ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa và ung thư biểu mô kém biệt hóa là những chẩn đoán mô học đại diện cho một phổ về mức độ biệt hóa của khối u chứ không phải là những thực thể được phân định rõ ràng. Các nhà bệnh lý học khác nhau có thể sử dụng các tiêu chí hơi khác nhau cho mỗi chẩn đoán này.

Việc chẩn đoán bằng kính hiển vi quang học đối với ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa cần được diễn giải một cách thận trọng vì một số bệnh nhân này có sinh học khối u đặc thù và khả năng đáp ứng với hóa trị toàn thân. Vì lý do này, việc đánh giá và điều trị bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa không rõ nguồn gốc cần tuân theo các hướng dẫn được nêu cho ung thư biểu mô kém biệt hóa không rõ nguồn gốc, bao gồm việc sử dụng phương pháp nhuộm IHC, xét nghiệm phân loại ung thư phân tử (MCCA) và kính hiển vi điện tử (nếu cần) để xác định ung thư có khả năng đáp ứng với hóa trị và loại trừ các loại khối u khác như ung thư máu, sarcomas, ung thư biểu mô thần kinh nội tiết hoặc u tế bào mầm.

Các phương pháp nhuộm mô học và hóa mô miễn dịch Trong hầu hết các trường hợp, IHC thành công trong việc xác định dòng tế bào khối u của các khối u tân sinh kém biệt hóa . Tuy nhiên, IHC chỉ cho phép xác định mô gốc trong một số ít trường hợp ung thư biểu mô tuyến không rõ nguồn gốc ban đầu. Một phần, điều này là do các kiểu nhuộm không điển hình có trong nhiều trường hợp ung thư biểu mô tuyến. Tuy nhiên, việc lựa chọn các thuốc nhuộm IHC thích hợp cũng gặp khó khăn. Không thể thực hiện mọi loại thuốc nhuộm IHC có thể do hạn chế về mô có sẵn và chi phí; thay vào đó, nhà bệnh lý học phải chọn thuốc nhuộm dựa trên các phát hiện mô học hoặc lâm sàng gợi ý.

Trong quá trình đánh giá CUP, hầu hết các nhà bệnh lý học bắt đầu với một nhóm bốn chất nhuộm IHC tạo thành cơ sở của một số mẫu chẩn đoán tiềm năng (cytokeratin 7 [CK7], cytokeratin 20 [CK20], yếu tố phiên mã tuyến giáp-1 [TTF-1], yếu tố phiên mã homeobox kiểu đuôi 2 [CDX-2]) để thu hẹp các khả năng chẩn đoán và bổ sung các chất nhuộm dựa trên mô học, biểu hiện lâm sàng và kết quả của nhóm IHC ban đầu. Với cách tiếp cận này, kết quả chỉ gợi ý mạnh mẽ về một loại ung thư duy nhất ở 33% bệnh nhân mắc CUP. Ngay cả ở những bệnh nhân này, các bác sĩ lâm sàng vẫn ngần ngại sử dụng các dự đoán IHC để hướng dẫn điều trị tại chỗ, vì các báo cáo bệnh lý thường khá mơ hồ, với các cụm từ như "phù hợp với" hoặc "nghiêng về", thay vì một chẩn đoán chắc chắn.

Trong một số trường hợp, IHC cung cấp bằng chứng mạnh mẽ liên quan đến vị trí chính:

● Kết quả nhuộm dương tính với kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) khá đặc hiệu đối với ung thư tuyến tiền liệt và nên được đưa vào quá trình đánh giá nam giới mắc ung thư biểu mô tuyến không rõ nguồn gốc.

● Nhuộm dương tính với thyroglobulin kết hợp với TTF-1 có tính đặc hiệu tương đối cao đối với ung thư tuyến giáp.

● Nhuộm dương tính với CDX-2 hoặc kết hợp CK20 dương tính/CK7 âm tính là dấu hiệu rất rõ ràng của ung thư trực tràng .

● Kết quả nhuộm dương tính với CK7 và TTF-1, cùng với kết quả nhuộm âm tính với CK20, cho thấy khả năng cao mắc ung thư biểu mô tuyến phổi.

● Kết quả nhuộm dương tính với CK7, protein dịch nang lớn 15 và protein liên kết GATA 3 (GATA3) cho thấy khả năng cao mắc ung thư biểu mô tuyến vú.

● Nhuộm dương tính với ung thư biểu mô tế bào thận (RCC; còn được gọi là dấu ấn ung thư biểu mô tế bào thận [RCC-Ma]) và gen hộp đôi 8 (PAX8), cùng với nhuộm âm tính với CK20, cho thấy khả năng cao mắc RCC.

● Kết quả nhuộm dương tính với CK7, Wilms tumor 1 (WT-1) và PAX8 cho thấy khả năng cao mắc ung thư biểu mô tuyến buồng trứng.

● Kết quả nhuộm dương tính với yếu tố phiên mã liên kết octamer 4 (OCT-4) và phosphatase kiềm nhau thai là dấu hiệu rất gợi ý đến ung thư tế bào mầm.

Mẫu nhuộm với cytokeratin CK20 và CK7 có thể hữu ích trong việc thu hẹp phạm vi chẩn đoán. CK20 là một cytokeratin có trọng lượng phân tử thấp, thường được biểu hiện ở đường tiêu hóa dưới, biểu mô niệu đạo và tế bào Merkel. CK7 được biểu hiện trong ung thư phổi, buồng trứng, nội mạc tử cung và vú nhưng không có trong ung thư đường tiêu hóa dưới. Sự kết hợp CK20 dương tính/CK7 âm tính là đặc hiệu nhất, đặc biệt nếu nhuộm CDX-2 cũng dương tính, và cho phép dự đoán mạnh mẽ ung thư đại trực tràng ở những bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng và mô học tương thích.

Chưa có kết quả IHC nào được đánh giá một cách có hệ thống về độ chính xác trong việc xác định vị trí khối u nguyên phát ở bệnh nhân mắc CUP. Tương tự, chưa có nghiên cứu nào giải quyết thỏa đáng câu hỏi liệu việc điều trị dựa trên các "chẩn đoán" IHC này có cải thiện kết quả điều trị cho những bệnh nhân này hay không. Tuy nhiên, sự tương quan tốt giữa chẩn đoán IHC và MCCA khi IHC gợi ý một vị trí khối u nguyên phát duy nhất hỗ trợ độ

Xét nghiệm phân loại ung thư phân tử: Nếu đánh giá bệnh lý tiêu chuẩn không xác định được mô nguồn gốc, mô khối u nên được phân tích bằng MCCA, còn được gọi là xét nghiệm hồ sơ biểu hiện gen. Hiệu quả chẩn đoán của MCCA dựa trên các hồ sơ biểu hiện gen khác biệt có trong các mô cơ thể bình thường khác nhau. Khi ung thư phát sinh từ các mô bình thường, các hồ sơ biểu hiện gen khác biệt thường được giữ lại, ít nhất là một phần, bởi các tế bào tân sinh, cho phép xác định vị trí khối u nguyên phát. Một số MCCA, sử dụng phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược (RT-PCR) hoặc công nghệ vi mảng gen, hiện có sẵn trên thị trường và cung cấp kết quả với thời gian xử lý lâm sàng khoảng một đến hai tuần. Dựa trên các nghiên cứu xác nhận lâm sàng, MCCA có thể xác định chính xác mô nguồn gốc (tức là vị trí khối u nguyên phát) trong 85 đến 95% các trường hợp ung thư di căn từ nhiều vị trí nguyên phát đã biết và trong hầu hết các trường hợp CUP.

Phân tích phân tử toàn diện (CMP): Phân tích phân tử toàn diện (CMP) bao gồm việc xét nghiệm một nhóm gen rộng để xác định các biến đổi phân tử gây ung thư có thể điều trị được( ví dụ HER2, EGFR, BRAF, ALK, TRK, RET, BRCA, ROS1, FGFR, cùng nhiều gen khác), cũng như các dấu hiệu bộ gen (ví dụ: gánh nặng đột biến khối u [TMB], độ bất ổn định vi vệ tinh cao [MSI-H] và mất tính dị hợp tử trên toàn bộ bộ gen). Những biến đổi phân tử này có thể được sử dụng để dự đoán hoạt động các tác nhân nhắm mục tiêu và/hoặc liệu pháp miễn dịch. CMP thường được thực hiện trên sinh thiết mô, nhưng sinh thiết dịch dựa trên máu (axit deoxyribonucleic [DNA] khối u lưu hành) cũng khả thi.

Đáng chú ý, CMP khác với MCCA, phương pháp đo lường sự biểu hiện khác biệt của các gen bình thường để xác định nguồn gốc mô. Mặc dù dữ liệu cho thấy CMP sử dụng bảng giải trình tự thế hệ tiếp theo cũng có thể dự đoán nguồn gốc mô, nhưng cần phải xác thực lâm sàng thêm và các nền tảng giải trình tự thế hệ tiếp theo hiện có không chứa chức năng này.

Số lượng các thay đổi phân tử có thể hành động mà CMP có thể xác định tiếp tục tăng lên. Ngoài ra, CMP có thể xác định các yếu tố dự báo phản ứng với liệu pháp miễn dịch, bao gồm MSI-H và TMB. Các thay đổi phân tử giống hệt nhau có thể xảy ra ở nhiều loại khối u khác nhau, mặc dù tần suất rất khác nhau. Khi được CMP phát hiện, những thay đổi phân tử này có thể hướng dẫn liệu pháp nhắm mục tiêu hoặc liệu pháp miễn dịch hiệu quả bất kể loại khối u; khái niệm này cũng được gọi là liệu pháp "không phụ thuộc vào loại khối u".

Phân tích phân tử toàn diện (CMP) xác định các thay đổi phân tử có thể hành động ở khoảng 20% ​​bệnh nhân mắc CUP. Ngoài ra, các dấu hiệu gen dự đoán phản ứng với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (MSI-H, TMB cao, khuếch đại hoặc biểu hiện quá mức phối tử chết tế bào theo chương trình 1 [PD-L1]) cũng được xác định ở CUP. TMB cao tương đối phổ biến ở CUP, xảy ra ở 8% ung thư biểu mô tuyến, 11% ung thư biểu mô và 23% ung thư biểu mô vảy. MSI-H và khuếch đại PD-L1 ít phổ biến hơn (1 đến 2%). Biểu hiện quá mức PD-L1 phổ biến hơn ở CUP; nhuộm màu trong các tế bào lympho xâm nhập khối u được thấy ở 63% và nhuộm màu của các tế bào ung thư được quan sát thấy ở 21%.

Trích dịch từ nguồn: https://www.uptodate.com/contents/adenocarcinoma-of-unknown-primary-site